用于递送经密码子优化的mRNA的改进的组合物制造技术

本发明专利技术尤其提供了改进的药物组合物，所述药物组合物包含包封在脂质纳米颗粒中的编码肽或多肽的经密码子优化的mRNA，所述脂质纳米颗粒包含对肺部递送特别有效的阳离子脂质中的一种或多种。的一种或多种。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送经密码子优化的mRNA的改进的组合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年11月9日提交的美国临时申请序列号63/111,321和2021年6月1日提交的美国临时申请序列号63/195,581的优先权，将所述申请各自的公开内容通过引用特此并入。序列表
[0002]本说明书引用了序列表(在2021年11月9日以名称为“MRT
‑
2205WO_ST25”的txt文件电子提交)。所述txt文件是在2021年11月5日生成的，大小为92KB。将序列表的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]信使RNA疗法(MRT)正在变成越来越重要的用于治疗多种疾病的方法。MRT涉及将信使RNA(mRNA)施用至需要疗法的患者，用于在所述患者体内产生由所述mRNA编码的蛋白质。脂质纳米颗粒通常用于包封mRNA，用于mRNA的有效体内递送。
[0004]mRNA治疗剂的成功将取决于经过深思熟虑和精心设计的递送系统，所述递送系统应将mRNA引导到所选细胞的所需区室中。然而，人类和其他生物体已经发展出了天然屏障来保护他们的身体对抗不同种类的病原体或入侵者。例如，肺部含有粘液，所述粘液捕捉微生物和颗粒，经由运动纤毛的协同拍打将它们从肺部清除。

技术实现思路

[0005]本专利技术尤其提供了包含信使RNA(mRNA)的药物组合物和制备及其制备和使用方法。值得注意的是，本文所述的阳离子脂质展现出增加的肺部递送效力和增加的蛋白质表达。另外，本文所述的mRNA是经密码子优化的并且展现出增加的蛋白质表达和活性水平。这些药物组合物可以用于肺部疾病的改进的治疗。
[0006]本专利技术尤其提供了用于递送至受试者(例如，人受试者或者人受试者的细胞或者被处理且递送至人受试者的细胞)的药物组合物，所述药物组合物包含包封在脂质纳米颗粒中的经密码子优化的编码肽或多肽的mRNA分子，所述脂质纳米颗粒包含本文所述的阳离子脂质中的一种或多种。
[0007]在一方面，本专利技术尤其提供了一种包含包封在脂质纳米颗粒中的mRNA的用于肺部递送的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包含作为GL
‑
TES
‑
SA
‑
DMP
‑
E18
‑
2的阳离子脂质。
[0008]在一方面，本专利技术尤其提供了一种包含包封在脂质纳米颗粒中的mRNA的用于肺部递送的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包含作为GL
‑
TES
‑
SA
‑
DME
‑
E18
‑
2的阳离子脂质。
[0009]在一方面，本专利技术尤其提供了一种包含包封在脂质纳米颗粒中的mRNA的用于肺部递送的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包含作为TL1
‑
01D
‑
DMA的阳离子脂质。
[0010]在一方面，本专利技术尤其提供了一种包含包封在脂质纳米颗粒中的mRNA的用于肺部递送的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包含作为TL1
‑
04D
‑
DMA的阳离子脂质。
[0011]在一方面，本专利技术尤其提供了一种包含包封在脂质纳米颗粒中的mRNA的用于肺部
递送的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包含作为SY
‑3‑
E14
‑
DMAPr的阳离子脂质。
[0012]在一方面，本专利技术尤其提供了一种包含包封在脂质纳米颗粒中的mRNA的用于肺部递送的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包含作为TL1
‑
10D
‑
DMA的阳离子脂质。
[0013]在一方面，本专利技术尤其提供了一种包含包封在脂质纳米颗粒中的mRNA的用于肺部递送的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包含作为HEP
‑
E3
‑
E10的阳离子脂质。
[0014]在一方面，本专利技术尤其提供了一种包含包封在脂质纳米颗粒中的mRNA的用于肺部递送的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包含作为HEP
‑
E4
‑
E10的阳离子脂质。
[0015]在一方面，本专利技术尤其提供了一种包含包封在脂质纳米颗粒中的mRNA的用于肺部递送的组合物，其中所述脂质纳米颗粒包含作为Guan
‑
SS
‑
Chol的阳离子脂质。
[0016]在一些实施方案中，所述mRNA是经密码子优化的。
[0017]在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒包含一种或多种非阳离子脂质和一种或多种PEG修饰的脂质。在一些实施方案中，所述脂质体包含不超过三种不同的脂质组分。在一些实施方案中，所述脂质体包含不超过四种不同的脂质组分。
[0018]在一些实施方案中，所述脂质体包含四种不同的脂质组分，即阳离子脂质、非阳离子脂质、胆固醇和PEG修饰的脂质。在一些实施方案中，阳离子脂质与非阳离子脂质与胆固醇与PEG修饰的脂质的摩尔比在约分别30
‑
60:25
‑
35:20
‑
30:1
‑
15之间。
[0019]在一些实施方案中，所述脂质体包含三种不同的脂质组分，即阳离子脂质(通常为基于甾醇的阳离子脂质)、非阳离子脂质和PEG修饰的脂质。在一些实施方案中，阳离子脂质与非阳离子脂质与PEG修饰的脂质的摩尔比为大约分别60:35:5。
[0020]在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒包含一种或多种基于胆固醇的脂质。
[0021]在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒包含作为DOPE的非阳离子脂质。
[0022]在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒包含作为DEPE的非阳离子脂质。
[0023]在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒包含作为DMG
‑
PEG2K的PEG修饰的脂质。
[0024]在一些实施方案中，所述mRNA编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)。在一些实施方案中，所述mRNA编码ATP结合盒亚家族A成员3蛋白。在一些实施方案中，所述mRNA编码动力蛋白轴丝中链1(DNAI1)蛋白。在一些实施方案中，所述mRNA编码动力蛋白轴丝重链5(DNAH5)蛋白。在一些实施方案中，所述mRNA编码α
‑1‑
抗胰蛋白酶蛋白、叉头框P3(FOXP3)蛋白。在一些实施方案中，所述mRNA编码一种或多种表面活性剂蛋白。在一些实施方案中，所述mRNA编码表面活性剂A蛋白、表面活性剂B蛋白、表面活性剂C蛋白或表面活性剂D蛋白。
[0025]在某些实施方案中，本专利技术提供了一种用于递送至受试者的肺或肺细胞的药物组合物，所述药物组合物包含包封在脂质纳米颗粒中的经密码子优化的编码肽或多肽的mRNA分子，所述脂质纳米颗粒包含本文所述的阳离子脂质中的一种或多种。在某些实施方案中，包封在此类脂质纳米颗粒中的经密码子优化的mRNA编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于肺部递送的组合物，所述组合物包含包封在脂质纳米颗粒中的mRNA，其中所述脂质纳米颗粒包含选自以下的阳离子脂质：GL
‑
TES
‑
SA
‑
DMP
‑
E18
‑
2、GL
‑
TES
‑
SA
‑
DME
‑
E18
‑
2、TL1
‑
01D
‑
DMA、TL1
‑
04D
‑
DMA、SY
‑3‑
E14
‑
DMAPr、TL1
‑
10D
‑
DMA、HEP
‑
E3
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E10、HEP
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E4
‑
E10和Guan
‑
SS
‑
Chol。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述mRNA是经密码子优化的。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述脂质纳米颗粒进一步包含一种或多种非阳离子脂质和一种或多种PEG修饰的脂质。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质纳米颗粒进一步包含一种或多种基于胆固醇的脂质。5.根据权利要求3或4所述的组合物，其中所述非阳离子脂质是DOPE或DEPE。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质体具有小于约100nm的大小。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质体包含不超过三种不同的脂质组分。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述三种不同的脂质组分是所述阳离子脂质、非阳离子脂质和PEG修饰的脂质。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述非阳离子脂质是DOPE或DEPE。10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中所述PEG修饰的脂质是DMG
‑
PEG2...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：翻译生物公司，
类型：发明
国别省市：