高浓度抗C5制剂制造技术

本公开内容包括高浓度、低黏度的药物制剂，所述药物制剂包含抗C5抗体或其抗原结合片段和精氨酸。这样的制剂可与RNAi分子例如森迪西兰联合提供。还提供了治疗C5相关疾病例如PNH和aHUS的方法。PNH和aHUS的方法。PNH和aHUS的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高浓度抗C5制剂
[0001]本申请要求于2019年8月16日提交的美国临时专利申请No.62/888,086的权益，其在此通过引用整体并入以用于所有目的。
[0002]本申请的序列表作为ASCII格式的序列表以电子方式提交，文件名为“10643seqlist”，创建日期为2020年8月11日，并且大小为136Kb。所提交的该序列表是本说明书的一部分，并在此通过引用整体并入。


[0003]本公开内容的领域涉及包含抗体及其抗原结合片段的药物制剂以及使用这样的制剂的治疗方法。

技术介绍

[0004]用于以中等体积递送高剂量抗体或其他多肽的药物制剂由于所产生的高黏度而存在挑战。随着抗体浓度的提高，制剂的黏度通常呈指数提高。Yadav et al.，J Pharm Sci.99(12)4812
‑
29(2010)。例如，赛妥珠单抗(Cimzia)含有浓度为200mg/ml的聚乙二醇化Fab
′
片段，并且黏度为约80cP(相对较高的黏度)。参见“Innovative Drug Delivery Technology to Meet Evolving Need of Biologics&Small Molecules，”ONdrugDelivery Magazine，Issue 56(Mar 2015)，pp 4
‑
6。
[0005]黏性溶液需要通过针头的高注射力来施用药物，并且还可能需要延长注射时间。患者在长注射时间期间所经历的疼痛和不适会对药物的顺应性和依从性产生负面影响。此外，可由于高黏性溶液黏在主要包装的接触表面而导致产品损失的可能性也可能是一个问题。如果通过自动注射器(autoiniector)进行药物递送，那么挑战将是确保装置能够产生所需的力以在其整个货架期内正常运行，因此需要广泛的建模和加速老化以模拟施加在装置上的高应力。
[0006]可接受的皮下(subcutaneous，SQ或SC)抗C5治疗性抗体制剂特别难以开发。因为血浆中C5的浓度相对较高(约80μg/mL)，因此通常需要大量抗体以在治疗水平下进行阻断。Holers，Annu Rev Immunol 32：433
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459(2014)。皮下施用因为患者便利性通常是优选的。SQ注射通常可以由患者自己完成，而静脉内(intravenous，IV)施用必须由医生/在诊所完成。例如，依库珠单抗(eculizumab)已被批准用于治疗多种C5介导的疾病。每隔一周向患者给药大量(900至1200mg)依库珠单抗，并且这种大剂量需要IV施用。Holers(2014)。另一种已获批准的治疗性抗C5抗体雷夫利珠单抗(ravulizumab)(以Ultomoris出售)以甚至更高的水平(以2400至3000mg)IV给药。SQ Ultomoris以来自100mg/ml制剂的700mg每周给药(以两次单独的注射给予7ml剂量体积)。Alexion Pharmaceuticals，Inc.，Investor Day presentation(March 20，2019)。如所讨论的，高SQ剂量体积存在问题，例如，由于要注射全剂量所需的时间延长。使用具有1ml/分钟注入量的能力的装置，将需要7分钟。在此期间，注射过程中可能会出现错误，例如注射中断。
[0007]专利技术概述
[0008]本专利技术提供了药物制剂，其包含：约150或200mg/ml或更多的与C5特异性结合的抗原结合蛋白(例如，抗体或其抗原结合片段)
[0009](H2M11683N；H2M11686N；H4H12159P；H4H12161P；H4H12163P；H4H12164P；H4H12166P；H4H12166P2；H4H12166P3；H4H12166P4；H4H12166P5；H4H12166P6；H4H12166P7；H4H12166P8；H4H12166P9；H4H12166P10；H4H12167P；H4HI2168P；H4HI2169P；H4H12170P；H4H12171P；H4H12175P；H4H12176P2；H4H12177P2；H4H12183P2；H2M11682N；H2M11684N；H2M11694N；H2M11695N；
[0010]雷夫利珠单抗、可伐利单抗(crovalimab)、依库珠单抗、特度鲁单抗(tesidolumab)或mubodina)；和可药用载体，包括：缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂或咪唑缓冲剂)；精氨酸(例如L
‑
精氨酸HCl，例如50至100mM，例如100mM)；水；和任选地，寡糖(例如，蔗糖、甘露糖醇、右旋糖、甘油、TMAO(三甲胺N
‑
氧化物)、海藻糖、乙二醇、甘氨酸甜菜碱、木糖醇或山梨糖醇，例如2％)；和任选地，非离子洗涤剂(例如，基于聚氧乙烯的洗涤剂或基于糖苷化合物的洗涤剂、聚山梨酯20、聚山梨酯80或吐温20)；pH至多约6.1，例如5至6，例如，5.8；并且黏度为约14、14.3或15cP(20℃)或更低。在本专利技术的一个实施方案中，抗C5抗原结合蛋白是帕泽利单抗(pozelimab)。在本专利技术的一个实施方案中，所述制剂包含约200mg/ml与人C5特异性结合的抗体(例如，帕泽利单抗)；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％蔗糖；约0.15％聚山梨酯80和水，pH 5.8
±
0.2。在本专利技术的一个实施方案中，药物制剂是水性的(例如，适合于静脉内和/或皮下施用)并且包含H4H12166P(例如，约200mg/mL)、组氨酸(例如，组氨酸
‑
HCl；例如，约20mM)(pH约5.8)、精氨酸(例如，约100mM；例如，L
‑
精氨酸或L
‑
精氨酸盐酸盐)、多元醇例如蔗糖(例如，约2％(w/v))和非离子表面活性剂例如聚山梨酯(例如聚山梨酯80；例如约0.15％(w/v))。在本专利技术的一个实施方案中，药物制剂是水性的(例如，适合于静脉内和/或皮下施用)并且包含H4H12166P(例如，约200mg/mL、200mg/ml
±
20mg/ml或180至210mg/ml)、组氨酸(例如，组氨酸
‑
HCl；例如，约10至20或10至24mM)(pH约5.5
±
0.6)和精氨酸(例如，约100mM
±
20mM；例如L
‑
精氨酸、L
‑
精氨酸HCl或L
‑
精氨酸单盐酸盐)，任选地多元醇例如蔗糖(例如，约2％(w/v))，和任选地非离子表面活性剂例如聚山梨酯(例如，聚山梨酯80；例如，约0.15％(w/v))。在本专利技术的一个实施方案中，药物制剂是水性的(例如，适合于静脉内和/或皮下施用)并且包含约200mg/mL或274mg/ml与C5特异性结合的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.水性药物制剂，其包含约161至274mg/ml或更多的与补体因子5特异性结合(抗C5)的抗原结合蛋白，和可药用载体；其特征在于选自以下的一项或更多项：(i)在约20℃下，黏度为约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约14.3、约15、小于约15、约16、约17、约18、约19、约20或约8至约20cP；(ii)在约20℃下黏度为约50cp；(iii)渗量浓度为约267至404mmol/kg；(iv)在以250rpm定轨摇床摇动约6小时之后，表现出高分子量(HMW)物质增加约0.1％或约0.2％或更少；(v)在以250rpm定轨摇床摇动约24小时之后，表现出高分子量(HMW)物质增加约0.5％、约0.6％或约0.7％；(vi)在4次冻融循环之后，表现出高分子量(HMW)物质增加约0.8％、约0.9％或约1.0％，其中在约
‑
30℃下冷冻并在约22℃下融化；(vii)在8次冻融循环之后，表现出高分子量(HMW)物质增加约1.0％、约1.1％、约1.2％或约1.3％，其中在约
‑
30℃下冷冻并在约22℃下融化；(viii)如使用差示扫描量热法(DSC)测量的，抗C5抗原结合蛋白的T
m
1(起始)为约58.0℃，T
m
1为约61.7℃；并且T
m
2为约73.2℃；(ix)抗C5抗原结合蛋白中的一个或更多个甲硫氨酸被氧化；(x)包含小于或等于约0.1EU/mg内毒素含量；(xi)如通过尺寸排阻超高效液相色谱法(SE
‑
UPLC)测量的，包含约0.9％的高分子量(HMW)物质；(xii)在约5℃下储存约0、约1、约3、约6、约9或约12个月之后，如通过尺寸排阻超高效液相色谱法(SE
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UPLC)测量的，包含约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％或约0.9％至1.2％的高分子量(HMW)物质；(xiii)在约25℃下储存约0、约0.5、约1、约3或约6个月之后，如通过尺寸排阻超高效液相色谱法(SE
‑
UPLC)测量的，包含约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％或约1.1％至1.5％的高分子量(HMW)物质；(xiv)在约40℃下储存约0、约0.25、约0.5、约1、约2或约3个月之后，如通过尺寸排阻超高效液相色谱法(SE
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UPLC)测量的，包含约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.9％、约3.8％、约5.8％或约1.3％至5.8％的高分子量(HMW)物质；(xv)在约5℃下储存约0、约1、约3、约6、约9或约12个月之后，如通过尺寸排阻超高效液相色谱法(SE
‑
UPLC)测量的，包含约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％或约0.2％至0.6％的低分子量(LMW)物质；(xvi)在约25℃下储存约0、约0.5、约1、约3或约6个月之后，如通过尺寸排阻超高效液相色谱法(SE
‑
UPLC)测量的，包含约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.3％至0.4％的低分子量(LMW)物质；(xvii)在约40℃下储存约0、约0.25、约0.5、约1、约2或约3个月之后，如通过尺寸排阻超高效液相色谱法(SE
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UPLC)测量的，包含约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％或约0.3％至0.8％的低分子量(LMW)物质；(xviii)在约5℃下储存约0、约1、约3或约6、约9或约12个月之后，如通过尺寸排阻超高
效液相色谱法(SE
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UPLC)测量的，包含约98％、约98.3％、约98.4％、约98.5％、约98.6％、约98.7％、约98.8％、约99％或约98.3％至98.8％的主要物质；(xix)在约25℃下储存约0、约0.5、约1、约3或约6个月之后，如通过尺寸排阻超高效液相色谱法(SE
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UPLC)测量的，包含约98％、约98.1％、约98.2％、约98.3％、约98.4％、约98.5％、约98.6％、约98.7％、约98.8％、约98.9％、约99％或约98.1％至98.6％的主要物质；(xx)在约40℃下储存约0、约0.25、约0.5、约1、约2或约6个月之后，如通过尺寸排阻超高效液相色谱法(SE
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UPLC)测量的，包含约98.9％、约98.4％、约98.3％、约97.6％、约95.5％、约93.4％或约93.4％至98.4％的主要物质；(xxi)如通过成像毛细管等电聚焦(iCIEF)测量的，包含约29％的酸性电荷变体、约11％的碱性电荷变体和/或约60％的主要物质；(xxii)包含约30％的酸性电荷变体、约14％的碱性电荷变体和/或约56％的主要物质，例如如通过成像毛细管等电聚焦(iCIEF)测量的，例如在约5℃下储存约6个月之后；(xxiii)在约25℃下储存约6个月之后，如通过成像毛细管等电聚焦(iCIEF)测量的，包含约33％的酸性电荷变体、约20％的碱性电荷变体和/或约47％的主要物质；(xxiv)在约40℃下储存约3个月之后，如通过成像毛细管等电聚焦(iCIEF)测量的，包含约45％的酸性电荷变体、约36％的碱性电荷变体和/或约20％的主要物质；和(xxv)包含缓冲剂；L
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精氨酸；水；和任选地，寡糖；和任选地，非离子洗涤剂；pH为至多约6.1并且黏度为约14cP、约14.3cP或约15cP或低于15cP(在20℃下)。2.水性药物制剂，其包含：约161至274mg/ml或更多的与C5特异性结合的抗原结合蛋白；和可药用载体，其包含：缓冲剂；L
‑
精氨酸；水；和，任选地，寡糖；和任选地，非离子洗涤剂，其中pH为至多约5.8、6.1或5.5至6.1；并且，在20℃下黏度为约6.8、约9.6、约11.9、约13.2、约16.7、约20.6、约33.0、约48.4、约13.2至16.7或约6.8至48.4。3.权利要求1至2中任一项所述的药物制剂，其中所述抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段。4.权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中与C5特异性结合的抗原结合蛋白的浓度为约274mg/ml或约200mg/ml。5.权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中所述L
‑
精氨酸是L
‑
精氨酸盐酸盐。6.权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其中精氨酸的浓度为约100mM。7.权利要求1至6中任一项所述的药物制剂，其包含寡糖，其中所述寡糖是蔗糖、甘露糖醇、右旋糖、甘油、TMAO(三甲胺N
‑
氧化物)、海藻糖、乙二醇、甘氨酸甜菜碱、木糖醇或山梨糖醇。8.权利要求1至7中任一项所述的药物制剂，其包含寡糖，其中所述寡糖是蔗糖。
9.权利要求1至8中任一项所述的药物制剂，其包含寡糖，其中寡糖的浓度为约2％(w/v)。10.权利要求1至9中任一项所述的药物制剂，其中所述pH为约5.8。11.权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述与C5特异性结合的抗原结合蛋白是：H2M11683N；H2M11686N；H4H12159P；H4H12161P；H4H12163P；H4H12164P；H4H12166P；H4H12166P2；H4H12166P3；H4H12166P4；H4H12166P5；H4H12166P6；H4H12166P7；H4H12166P8；H4H12166P9；H4H12166P10；H4H12167P；H4Hl2168P；H4Hl2169P；H4H12170P；H4H12171P；H4H12175P；H4H12176P2；H4H12177P2；H4H12183P2；H2M11682N；H2M11684N；H2M11694N；H2M11695N，雷夫利珠单抗、依库珠单抗、可伐利单抗、特度鲁单抗、mubodina、IFX
‑
1和/或奥仑达利珠单抗。12.权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述与C5特异性结合的抗原结合蛋白是帕泽利单抗。13.权利要求1至12中任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂或咪唑缓冲剂。14.权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲剂是组氨酸缓冲剂。15.权利要求1至14中任一项所述的药物制剂，其中缓冲剂的浓度为约20mM。16.权利要求1至15中任一项所述的药物制剂，其包含非离子洗涤剂，其中所述非离子洗涤剂是基于聚氧乙烯的洗涤剂或基于糖苷化合物的洗涤剂、聚山梨酯20、聚山梨酯80或吐温20。17.权利要求1至16中任一项所述的药物制剂，其包含非离子洗涤剂，其中所述非离子洗涤剂是聚山梨酯80。18.权利要求1至17中任一项所述的药物制剂，其包含非离子洗涤剂，其中非离子洗涤剂的浓度为约0.15％(w/v)。19.权利要求1至18中任一项所述的药物制剂，其包含：约180至210mg/ml的与C5特异性结合的抗原结合蛋白；约20
±
4mM缓冲剂；约100
±
20mM L
‑
精氨酸；约2
±
0.4％(w/v)寡糖；约0.15
±
0.075％(w/v)非离子洗涤剂；和水，pH 5.8
±
0.3。20.权利要求1至19中任一项所述的药物制剂，其包含：约200mg/ml的与C5特异性结合的抗原结合蛋白；约20
±
4mM组氨酸缓冲剂；约100
±
20mM L
‑
精氨酸；约2
±
0.4％(w/v)蔗糖；约0.15
±
0.075％(w/v)聚山梨酯80；和
水，pH 5.8
±
0.3。21.水性药物制剂，其包含：
·
约200mg/ml H2M11683N；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80(PS
‑
80)和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H2M11686N；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12159P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12161P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12163P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12164P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12166P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12166P2；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12166P3；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12166P4；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12166P5；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12166P6；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12166P7；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12166P8；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12166P9；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
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精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12167P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12168P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12169P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
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精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12170P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12171P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12175P；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12176P2；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12177P2；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H4H12183P2；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
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精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H2M11682N；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
·
约200mg/ml H2M11684N；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
‑
精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
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约200mg/ml H2M11694N；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
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精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
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约200mg/ml H2M11695N；约20mM组氨酸缓冲剂；约100mM L
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精氨酸；约2％(w/v)蔗糖；约0.15％(w/v)聚山梨酯80和水，pH约5.8；
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约200mg/ml H4H12166P、约5mM组氨酸、约2.5％(w/v)脯氨酸、约5％(w/v)蔗糖、约150mM L
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精氨酸
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HCl、约0.2％(w/v)PS
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80和水，pH约5.7；
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约135mg/ml H4H12166P、约20mM组氨酸、约5％(w/v)脯氨酸、约10％(w/v)蔗糖、约150mM L
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精氨酸
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HCl、约0.02％(w/v)PS
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80和水，pH约5.7；
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约160mg/ml H4H12166P、约5mM组氨酸、约5％(w/v)蔗糖、约75mM L
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精氨酸
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HC...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：