1-(2-(1,1-二苯基乙氧基)乙基)氮杂环庚烷的合成制造技术

本发明专利技术提供了1

【技术实现步骤摘要】
1
‑
(2
‑
(1,1
‑
二苯基乙氧基)乙基)氮杂环庚烷的合成


[0001]本专利技术属于化学领域，具体涉及1
‑
(2
‑
(1,1
‑
二苯基乙氧基)乙基)氮杂环庚烷的合成方法。

技术介绍

[0002]在盐酸司他斯汀的制备过程中，在最终的产品合成中发现一种杂质，该杂质含量为0.2%左右，但该杂质在酸、碱、氧化、高温、光照条件下含量均无明显变化，调整合成工艺相关参数后，该杂质仍存在，而且后续难以无法通过分离纯化去除该杂质，所以盐酸司他斯汀原料药的纯度无法得到有效提高。经过查找相关文献，也无法找到有关该杂质的报道。因此，为提高药品盐酸司他汀的纯度，对该杂质的研究是必不可少的。而通过对该杂质的研究，进一步得到提高盐酸司他汀药品的纯度是目前行业的主要研究方向。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是提供一种1
‑
(2
‑
(1,1
‑
二苯基乙氧基)乙基)氮杂环庚烷的合成方法。
[0004]本专利技术是通过如下方法得到的：其中，1
‑
(2
‑
(1,1
‑
二苯基乙氧基)乙基)氮杂环庚烷的合成路线为：1）取中间体胺盐酸盐140
‑
150份，加水搅拌直至完全溶解；向其中加入290
‑
300份二甲苯搅拌均匀；控制温度为5℃以下，向其中滴加10mol/L氢氧化钠溶液，按照20滴/min的速度滴加，时间为15
‑
20min，滴加结束后，搅拌20min；并且在滴加时保持物料温度维持稳定；2）反应一段时间后，分离水层，并向水层加入二甲苯分两次进行萃取，合并二甲苯层，向其中加入饱和盐水洗涤两次；去除水分，加入无水硫酸镁和无水碳酸钠搅拌干燥2小时，干燥后，过滤；收集滤液，备用；3）取140
‑
150份 1，1
‑
二苯基乙醇，加入二甲苯将其搅拌溶解，取470
‑
490份二甲苯和55
‑
65份氨基钠放入四口瓶，开通搅拌装置，以1
‑
1.5℃/min的速度升温至75℃，匀速滴入溶解后的1，1
‑
二苯基乙醇，滴加时间不少于1.5小时，在滴加时控制滴加流速，保持体系温度维持在75～80℃，直至全部滴加结束；4）滴加结束后，缓慢升温至120℃，并控制温度在120～125℃下恒温反应2小时，反应结束后，开大氮气，进行排氨并降温，维持体系温度在85～90℃下排氨气，直至最终尾气接近中性；5）关小氮气，向其中匀速缓慢滴加步骤2）制备的滤液，控制滴加速度和反应温度，维持体系温度在85～90℃，滴加时间不少于1小时；滴加结束后，加入16
‑
20份碘化钾和10
‑
14份聚乙二醇400；缓慢升温，控制反应温度在120～125℃恒温回流反应6小时；6）缩合反应结束后，冷却降温；待体系温度达到30℃以下后，滴加入冰水搅拌、洗涤；静止分层，放出水层，加入二甲苯提取水层；通过微孔滤膜进行过滤；合并二甲苯层，加
入冰盐水洗涤，直至洗涤液接近中性或弱碱性；分去水层，在二甲苯层搅拌下加入无水硫酸镁，搅拌干燥2小时后加入药用炭，再搅拌30分钟后，过滤，收得滤液，备用；7）将收到滤液投入到四口反应瓶中，待物料温度降到20℃以下后，在搅拌下向瓶内通入干燥的HCL气体，控制瓶内反应温度在20℃以下，直至物料PH为4时，停止通HCL气体，加入750份乙醚后保持10℃~20℃搅拌2小时以上；8）过滤，滤得粗品用乙醚洗涤，直至粗品颜色较浅为止；滤干后，进行粗精制；10）粗品用25倍乙酸乙酯加热回流，加入改性活性炭脱色 0.5h后，抽滤，滤液放入冰柜
‑
10℃下冷析过夜后，抽滤，滤饼40℃干燥，即得。
[0005]其中，中间体胺盐酸盐为2
‑
（环己亚氨基）乙基氯盐酸盐。
[0006]根据该物质的合成，可以有效减少其在盐酸司他汀药品中的含量。
[0007]在化合物的合成路线中，工艺路线的选择对化合物的合成有着至关重要的作用，每个参数对最终产品的品质影响至关重要。为提高药品盐酸司它汀的纯度，除杂是必不可少的，但首先需要了解杂质的结构和性质。
[0008]通过盐酸司它汀药品进行LC
‑
TOF
‑
MS/MS分析，提取司他斯汀的一级离子，结果其[M+H]+
的质荷比为358.1942（理论值为358.1938），提取二级离子扫描图，主要碎片离子质荷比为215.0613、165.0697、179.0846、137.0150、103.0547、77.0391，进而推测其质谱裂解途径。如下：
[0009]而对杂质进行LC
‑
TOF
‑
MS/MS分析后，提取1.43min杂质的一级离子，结果其[M+H]+
的质荷比为324.2311（推测结构的理论值为324.2327），该杂质质荷比比司他斯汀的质荷比少了一个氯，而且氯元素同位素峰也消失了，因此推测该杂质结构比司他斯汀结构中少了一个氯取代基，进而推测得到该杂质的结构。而该杂质二级离子的主要碎片离子质荷比为181.1007、165.0697、166.0770、103.0547、77.0391，可以推测得到该杂质的质谱裂解途径如下：
[0010]进而推测得到该杂质的结构，如下：
[0011]根据推测的该杂质结构，推测该杂质为合成过程中产生了工艺杂质，通过分离纯化司他斯汀原料药中该杂质来制备杂质纯品存在较大困难，因此本专利技术根据该杂质结构设计了该杂质的合成方案。合成工艺图如下：
[0012]通过严格的合成工艺，将最终得到合成物进行LC
‑
TOF
‑
MS/MS测定、结果其一级质谱与二级质谱均与司他斯汀原料药中的杂质完全一致。进一步的，对其进行液相定位，结果该化合物的保留时间与司他斯汀原料药及片剂中该杂质的保留时间一致，确证了该杂质的结构。而该化合物的HPLC纯度为97.7%。并且通过对其进行核磁结构确证，测试得到的1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC 和1H
‑
1H COSY谱可知，该化合物的核磁数据与其结构一致。
[0013]因此，本专利技术通过对杂质的性质分析得到该杂质的结构，推断其为工艺杂质，并且推测了该杂质的合成路线，通过实验验证，得到了该杂质的合成工艺，给后续如何提高盐酸司他汀药品的纯度提供了思路方法，具有良好的应用前景。
说明书附图
[0014]图11
‑
(2
‑
(1,1
‑
二苯基乙氧基)乙基)氮杂环庚烷结构图。
[0015]图2司他斯汀（1μg/ml）总离子流图。
[0016]图3司他斯汀一级离子扫描图。
[0017]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸司他斯汀合成工艺杂质，其特征在于：所述杂质为1
‑
(2
‑
(1,1
‑
二苯基乙氧基)乙基)氮杂环庚烷，结构为。2.一种1
‑
(2
‑
(1,1
‑
二苯基乙氧基)乙基)氮杂环庚烷的合成方法，其特征在：1
‑
(2
‑
(1,1
‑
二苯基乙氧基)乙基)氮杂环庚烷的合成路线为：1）取中间体胺盐酸盐140
‑
150份，加水搅拌直至完全溶解；向其中加入290
‑
300份二甲苯搅拌均匀；控制温度为5℃以下，向其中滴加10mol/L氢氧化钠溶液，按照20滴/min的速度滴加，时间为15
‑
20min，滴加结束后，搅拌20min；并且在滴加时保持物料温度维持稳定；2）反应一段时间后，分离水层，并向水层加入二甲苯分两次进行萃取，合并二甲苯层，向其中加入饱和盐水洗涤两次；去除水分，加入无水硫酸镁和无水碳酸钠搅拌干燥2小时，干燥后，过滤；收集滤液，备用；3）取140
‑
150份 1，1
‑
二苯基乙醇，加入二甲苯将其搅拌溶解，取470
‑
490份二甲苯和55
‑
65份氨基钠放入四口瓶，开通搅拌装置，以1
‑
1.5℃/min的速度升温至75℃，匀速滴入溶解后的1，1
‑
二苯基乙醇，滴加时间不少于1.5小时，在滴加时控制滴加流速，保持体系温度维持在75...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈妍，刘荷英，冯明全，袁清芳，程奇珍，吴少锋，李淑芬，裴昆，兰姗姗，
申请(专利权)人：回音必集团抚州制药有限公司，
类型：发明
国别省市：