左氧氟沙星半水物的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种左氧氟沙星半水物的制备工艺。现有的一种方法采用极性太弱或极性太强的有机溶剂来结晶纯化左氧氟沙星粗品，不利于左氧氟沙星半水化合物成品质量与收率的提高。本发明专利技术采用以下的技术方案：通过左氧氟羧酸与Ｎ－甲基哌嗪发生缩哌反应生成左氧氟沙星粗品，其特征在于将所述的左氧氟沙星粗品溶解于由单一或复合的乙二醇单烷基醚同系物ＨＯ－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＲ和水组成的混合溶剂中，然后经后处理制得针状左氧氟沙星半水物。本发明专利技术所用溶剂的极性适中，不仅使制得的左氧氟沙星半水物收率与乙醇工艺相当；而且在真空度相同时，本发明专利技术的左氧氟沙星半水物湿品较乙醇工艺的湿品干燥温度更低、干燥时间更短。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种左氧氟沙星半水物的制备工艺。
技术介绍
左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制药公司开发的高效、广谱、低毒的抗菌 氟喹诺酮类药物，其化学名为(-)-(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4_甲基-l-哌嗪 基)-7-氧-7H-吡啶并-苯并噁嗪-6-羧酸(CAS登记号100986-85-4)。 左氧氟沙星包括无水左氧氟沙星和左氧氟沙星水合物，无水左氧氟沙星有多晶现象，其晶 型有A型、B型、C型、F型、G型和H型，而左氧氟沙星水合物包括左氧氟沙星半水物和左氧 氟沙星一水物，其晶型属于假多晶型。左氧氟沙星常用的稳定晶型为左氧氟沙星半水物，外观为淡黄色针状结晶性粉末，结构式如I所示 I 美国专利US5545737公开了一种左氧氟沙星半水物制备方法，其将左氧氟沙星粗 品于50 80°C时溶解在含适量的水的甲醇、乙醇、丙醇或丙酮溶液中，控制水份含量为2 10 % ，经脱色、过滤、降温析晶，制得目标化合物。 美国专利US20060276463A1公开了将左氧氟沙星粗品用卤代烃(氯仿、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷)、烃(正己烷、环己烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯)中的一种或它们的 混合溶剂在30 10(TC时溶解，然后加入三乙胺和一定量的水，降温至3(TC时，经析晶得到 左氧氟沙星半水物。 美国专利US7629458B2将左氧氟沙星粗品用一种极性溶剂(如二甲基亚砜、异丁 醇、正丁醇、丙二醇单甲醚或二甲基乙酰胺)于较高温度时溶解，然后滴加水或含水的异丙 醇、正丁醇、乙腈或丁酮，在0 2(TC时进行析晶制得左氧氟沙星半水物。 W02006030452A1也公开了一种左氧氟沙星半水物结晶工艺。先将制得的左氧氟沙 星粗品用甲苯_氯仿混合溶剂预先处理，然后减压浓縮至干，加异丙醇溶解，于60 90°C时 滴入一定量的水(水量为异丙醇的12 20%， v/v)，然后降温到15 3(TC时析晶。 此外，W02006048889、美国专利US20070244317A1与US20070244318A1先后公开 了类似的左氧氟沙星半水物结晶工艺，即先用非水溶性有机溶剂萃取水溶液中的左氧氟沙 星，然后在4(TC以下将萃取液减压浓縮至干，加入含有1 5% (v/v)水的四氢呋喃，于 40 7(TC打浆均匀，再降温到-5 15t:进行析晶。 通过对以上专利文献的分析与整理，归纳起来有以下特点 第一，美国专利US5545737是由左氧氟沙星首次研制单位日本第一制药公司申请 的专利，采用的结晶溶剂尤其是乙醇，绿色环保，循环利用处理简单，制得的左氧氟沙星半 水物成本低廉，工艺水平处于国际领先地位。 第二，美国专利US7629458B2在所涉及的左氧氟沙星半水物结晶溶剂中，除包括高沸点溶剂二甲基亚砜和二甲基乙酰胺外，还采用了沸点相对较低的异丁醇、正丁醇和丙 二醇单甲醚作为结晶溶剂来制得左氧氟沙星半水物。 第三，其他涉及左氧氟沙星半水物制备的专利视其共性归类为一是气味重，如二 甲基亚砜(歧化反应产生甲硫醚，继而分解产生恶臭的甲硫醇)、异丙醇、乙腈和丁酮等；二 是沸点高，如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺等，回收时能耗大，对真空设备系统要求高；三是采 用二氯甲烷、三氯甲烷和二甲基亚砜等，排入废水中不仅微生物难降解，而且对微生物的生 长会起到抑制甚至中毒作用，影响废水处理站的正常功能；四是结晶溶剂价格昂贵如采用 四氢呋喃；五是采用极性太弱(如氯仿、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、甲苯、乙 酸乙酯和乙酸甲酯)和极性太强(如二甲基亚砜和二甲基乙酰胺)的有机溶剂来结晶纯化 左氧氟沙星粗品，不利于左氧氟沙星半水化合物成品质量与收率的提高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种由单一或 复合的乙二醇单烷基醚同系物和水组成的混合溶剂为结晶溶剂来制备左氧氟沙星半水物 的工艺。 为此，本专利技术采用以下的技术方案左氧氟沙星半水物的制备工艺，通过左氧氟羧 酸与N-甲基哌嗪发生縮哌反应生成左氧氟沙星粗品，其特征在于将所述的左氧氟沙星粗 品溶解于由单一或复合的乙二醇单烷基醚同系物H0-CH2CH2-0R和水组成的混合溶剂中，其 中R = Q C4烷基，然后依次经过脱色、过滤、结晶、养晶、抽滤、漂洗、干燥，制得针状左氧 氟沙星半水物。 作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本专利技术采取以下技术措施 上述的制备工艺，乙二醇单烷基醚同系物为乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇 单丙醚、乙二醇单异丙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇单异丁醚或乙二醇单叔丁醚，优选为乙二 醇单乙醚、乙二醇异丙醚或乙二醇叔丁醚。 上述的制备工艺，左氧氟羧酸或左氧氟沙星粗品投料量与纯化时所用混合溶剂的 重量比为25 : 90 300，优选为25 : 110 230。 上述的制备工艺，混合溶剂中水的重量百分含量为5 15%，优选为7 11%。 上述的制备工艺，溶解左氧氟沙星粗品及脱色时混合体系的温度为70 IO(TC， 优选为80 90°C ;结晶、养晶时的最低温度为-10 Ot:，优选为-6 -4°C ;左氧氟沙星 半水物干燥方法采用真空干燥，干燥温度为50 80°C ，优选为60 70°C ，干燥时间为5 10小时，优选为6 8小时。 与现有相关专利比较，本专利技术具有以下特点 第一，所采用的乙二醇单烷基醚同系物，其沸点均低于二甲基亚砜、二甲基乙酰胺 和丙二醇单烷基醚同系物，回收温度、能耗及对真空系统要求低，对左氧氟沙星粗品的降解程度相对更小。 第二，没有使用类似二甲基亚砜、异丙醇、乙腈和丁酮等气味较大的有机溶剂，且 乙二醇单烷基醚同系物的气味明显小于丙二醇单烷基醚同系物的气味，在环保气味方面具有明显优势。 第三，没有使用微生物难降解且会对微生物生长起到抑制甚至中毒作用的卤代 烃，有利于维持废水处理站的正常运行和生产秩序的正常化。 第四，乙二醇单烷基醚同系物原料价格较低，没有使用类似四氢呋喃等价格较高 的有机溶剂。 第五，虽然乙二醇单烷基醚同系物沸点高于乙醇，但由于其极性适中，介于醇和醚 类之间，与水相互作用力小于乙醇和水之间的作用力，不仅使制得的左氧氟沙星半水物收 率与乙醇工艺相当；而且在真空度相同时，本专利技术的左氧氟沙星半水物湿品较乙醇工艺的 湿品干燥温度更低、干燥时间更短。 采用本专利技术不仅能将合成出来的左氧氟沙星粗品转变为几何外形更为均一、晶型 更为完整的针状左氧氟沙星半水物，而且目标产物色泽好、溶解性好，制剂进入人体后的生 物利用度高。 下面结合具体实施方式和附图说明对本专利技术作进一步的阐述。 附图说明 图1为本专利技术制得的左氧氟沙星半水物的红外光谱。 图2为本专利技术制得的左氧氟沙星半水物的X-射线粉末衍射光谱。 图3为本专利技术制得的左氧氟沙星半水物的DSC-TGA曲线。具体实施例方式实施例1乙二醇单叔丁醚水(190 : 20，w/w) 将25克左氧氟羧酸(0. 0889摩尔)、20克N-甲基哌嗪(0. 1997摩尔)投入到250 毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入40克二甲基亚砜，于ll(TC保温反应7小时。反应 毕，减压回收溶剂至干，往瓶内残余物中加入150毫升水，于80 85t:搅拌至体系基本澄 清，加入0. 5本文档来自技高网...

【技术保护点】
左氧氟沙星半水物的制备工艺，通过左氧氟羧酸与Ｎ－甲基哌嗪发生缩哌反应生成左氧氟沙星粗品，其特征在于将所述的左氧氟沙星粗品溶解于由单一或复合的乙二醇单烷基醚同系物ＨＯ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ＯＲ和水组成的混合溶剂中，其中Ｒ＝Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基，然后依次经过脱色、过滤、结晶、养晶、抽滤、漂洗、干燥，制得针状左氧氟沙星半水物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张永塘，钱沛良，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上虞京新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]