本方法公开了一种左旋氧氟沙星的制备方法，旨在提供一种生产周期短、污染小、原料利用率高，收率及纯度高，操作简便的制备左旋氧氟沙星的方法。它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成Ｓ－９，１０－二氟－２，３－二氢－３－甲基－７－氧－７Ｈ－吡啶并［１，２，３－ｄｅ］－［１，４］－苯并噁嗪－６－羧酸，再和碱在有机溶剂中反应得到左旋氧氟沙星。本发明专利技术的优点是用四氟苯甲酰氯和Ｓ－３－（２－Ｒ↓［１］－２－Ｒ↓［２］－４－甲基唑烷基）丙烯酸酯反应，在后处理的同时直接水解，然后闭环，减少了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应收率达到８５－９０％。在制备中，加入了有机或无机碱，减少了甲基哌嗪的投料量，降低了反应成本且有好的回收率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物的生产工艺，具体地说是一种。
技术介绍
左旋氧氟沙星(levofloxacin)是一种抗生素，它以其高效、广谱、低毒 的抗菌特性，在临床抗染治疗方面取得了巨大的成功。左旋氧氟沙星的合成研究及工艺在过去的二十年中一直在不断的改进和提 高，目前的主要生产方法如下几种1、 拆分法包括层析拆分如专利EP206283， 1986和酶拆分如文献Biol. Chem. : 1987,51,1265，因为最后是采用的拆分方法，所以反应过程中存在收率 低，原子利用率低，光学纯化难度比较大等缺点。2、 由四氟苯甲酸为起始原料制备左旋氧氟沙星如专利US4777253， 1988和专 利US5539110，1996等，以2， 3， 4, 5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二 乙酯縮合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯縮合、L-氨基丙醇置换、环合、水 解后与N-甲基哌嗪縮合精制得到，总计8步反应，总收率21-39.2%，该路线的缺 陷是步骤长，收率较低，尤其是反应中的原子经济性差，原料的利用率低，三废 比较多。3、 以三氟硝基苯或者其衍生物为原料制得如EP0368410， 1990、 EP0206283， 1989、 US6872823， 2005等，先合成关键中间体S-7， 8-二氟-3-甲基-3， 4-二氢 -2H-1,4-苯并噁嗪，再与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯縮合、环合、水解、上甲基 哌嗪精制而得左旋氧氟沙星.主要缺陷是中间体S-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢 -2H-1,4-苯并噁嗪的合成存在步骤长、收率低、光学纯化难度大等缺点，难以 适合大量制备
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种生产周期短、污染小、原料利用率高，收率及纯度高， 操作简便的制备左旋氧氟沙星的方法。为了达到上述要求其技术方案是它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制 成S-9, 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基_7-氧-7H-吡啶并--苯并噁 嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和碱4在有机溶剂中反应得到左旋氧氟沙星，其特 征在于S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并--苯 并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下a) 在室温搅拌下，将碱l，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升》显 到50-90°C，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将酸1加入化 合物III的溶液中，在20-5(TC下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量 的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层； 在室温下往化合物IV的有机层中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过 滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V;b) 将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将碱3加入化合物V 的溶液中，加热至50-IO(TC，搅拌3-10小时，待原料反应完后，再往溶液中加 入酸2，调ra到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI;本专利技术的化合物左旋氧氟沙星的制备方程式为:<formula>formula see original document page 6</formula>所述化合物II的溶液的制备方法是以L-氨基丙醇的羰基类衍生物与丙炔酸酯为原料合成制得的，其方法为反应器中加入L-氨基丙醇的羰基类衍生物和有机溶剂，将体系冷却到0-20°C,缓慢加入丙炔酸酯，加完后0。C搅拌2小时反应完毕，即得化合物n的溶液。化合物II的制备方程式为:<formula>formula see original document page 7</formula>上述所指的化合物I为左旋氧氟沙星；化合物II为S-3-(2-R「2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III为S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰 基)-3-(2-R广2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯，化合物IV为S-2-(2， 3， 4， 5-四氟苯 甲酰基)-3-(l-羟甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V为S-9, 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并--苯并噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI为 S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并--苯并噁嗪 _6-羧酸。按照本专利技术提供的，具有以下有益效果1、 不使用常规的四氟苯甲酰氯与N，N-二甲氨基丙烯酸酯反应，然后再与氨 基丙醇交换，闭环，本专利技术直接用四氟苯甲酰氯和3-(2-Rr"2-R2-4-甲基唑烷基) 丙烯酸酯反应，在后处理的同时直接水解，然后闭环，减少了反应步骤，縮短 了反应时间，提高了反应收率。2、 本专利技术得到的化合物IV在闭环反应中，收率明显高于其它专利以及文献 的收率(50-70%)，本专利技术从四氟苯甲酰氯出发，经水解、闭环，收率达85-90%。3、 本专利技术得到的化合物V和化合物VI粗品为白色粉末，纯度高；而通过用 其他方法得到的化合物V和化合物VI为黄色粉末，必须再经过精制成白色粉末。4、 本专利技术中除最终产品重结晶使用其它有机溶剂外，反应过程中都使用同 一种有机溶剂，如乙腈、氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、二氯甲垸、 1， 2-二氯乙烷、1， 4-二氯丁烷、二甲基亚砜(DMS0) 、N，N-二甲基甲酰胺(DMF))， 有利于溶剂的集中处理和回收，且有很好的回收率，极大地降低了生产成本。5、 本专利技术中由化合物VI到化合物I的制备中，加入了有机或无机碱，减少 了甲基哌嗪的投料量，也降低了反应成本。具体实施方式 下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的描述。它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并--苯并噁嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和碱4 在有机溶剂中反应得到左旋氧氟沙星，其特征在于S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并--苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下a) 在室温搅拌下，将碱l，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升温 到50-9(TC，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将酸l加入化 合物III的溶液中，在20-5(TC下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量 的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层； 在室温下往化合物IV的有机层中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过 滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V;b) 将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将碱3加入化合物V 的溶液中，加热至50-IO(TC，搅拌3-IO小时，待原料反应完后，再往溶液中加 入酸2，调PH到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI;上述所指的化合物I为左旋氧氟沙星；化合物II为S-3-(2-R「2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III为S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰 基)-3-(2-Ri-2-R2-4-甲基唑垸基)丙烯酸酯，化合物IV为S-2-(2， 3， 4， 5-四氟苯 甲酰基)-3-(l-羟甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V为S-9， lO-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并--苯并噁嗪-6本文档来自技高网...
【技术保护点】
左旋氧氟沙星的制备方法，是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成Ｓ－９，１０－二氟－２，３－二氢－３－甲基－７－氧－７Ｈ－吡啶并［１，２，３－ｄｅ］－［１，４］－苯并噁嗪－６－羧酸（化合物Ⅵ），再和碱４在有机溶剂中反应得到左旋氧氟沙星，其特征在于Ｓ－９，１０－二氟－２，３－二氢－３－甲基－７－氧－７Ｈ－吡啶并［１，２，３－ｄｅ］－［１，４］－苯并噁嗪－６－羧酸的合成方法如下： ａ）在室温搅拌下，将碱１，四氟苯甲酰氯加入到化合物Ⅱ的溶液中，升温到５０－９０℃，搅拌２－５小时，得到化合物Ⅲ的溶液；在搅拌下将酸１加入化合物Ⅲ的溶液中，在２０－５０℃下搅拌１０－６０分钟得到化合物Ⅳ的溶液；将适量的水加入到化合物Ⅳ的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物Ⅳ的有机层；在室温下往化合物Ⅳ的有机层中加入碱２，加热回流，５－１０小时后，降温、过滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物Ⅴ； ｂ）将水和化合物Ⅴ加入到反应器中，室温下搅拌，将碱３加入化合物Ⅴ的溶液中，加热至５０－１００℃，搅拌３－１０小时，待原料反应完后，再往溶液中加入酸２，调ＰＨ到２－５，过滤后烘干，得到白色固体化合物Ⅵ； 左旋氧氟沙星的制备方程式为： ＊＊＊ 上述所指的：化合物Ⅰ为左氧氟沙星；化合物Ⅱ为Ｓ－３－（２－Ｒ↓［１］－２－Ｒ↓［２］－４－甲基唑烷基）丙烯酸酯；化合物Ⅲ为Ｓ－２－（２，３，４，５－四氟苯甲酰基）－３－（２－Ｒ↓［１］－２－Ｒ↓［２］－４－甲基唑烷基）丙烯酸酯，化合物Ⅳ为Ｓ－２－（２，３，４，５－四氟苯甲酰基）－３－（１－羟甲基乙氨基）丙烯酸酯，化合物Ⅴ为Ｓ－９，１０－二氟－２，３－二氢－３－甲基－７－氧－７Ｈ－吡啶并［１，２，３－ｄｅ］－［１，４］－苯并噁嗪－６－羧酸酯；化合物Ⅵ为Ｓ－９，１０－二氟－２，３－二氢－３－甲基－７－氧－７Ｈ－吡啶并［１，２，３－ｄｅ］－［１，４］－苯并噁嗪－６－羧酸。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王喆，文春林，华长华，
申请(专利权)人：浙江嘉善诚达药化有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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