本发明专利技术涉及一种具有改善的生物利用度的包含毫微粒的环孢菌素的组合物。该组合物的毫微颗粒环孢菌素颗粒具有的有效平均粒径是直径小于约２０００ｎｍ，可以用于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病。本发明专利技术也涉及包含环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的控制释放组合物，在实施时以脉冲或双峰方式递送该药物以预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如 牛皮裤、类风湿性关节炎以及其他相关疾病的新组合物，及制备和使 用该组合物的方法。该组合物包含环孢菌素。所述环孢菌素可以以毫微粒的形式存在，即有效平均粒径为直径小于2000 nm的颗粒。可以 配制该组合物，以进行环孢菌素的控制释放。
技术介绍
A.关于环孢菌素的背景本专利技术的组合物包含环孢菌素。环孢菌素是具有药理学应用，例 如免疫抑制、抗炎和/或抗寄生虫活性，和/或消除肿瘤对于抗肿瘤药 或细胞生长抑制剂治疗的耐受性的活性的 一 大类肽化合物。环孢菌素 是一种由11个氨基酸组成的环状非核糖体的多肽免疫抑制剂。它作为 代谢产物可以由子嚢菌真菌白僵菌属星形小体来产生。环孢菌素包括， 例如天然产生的真菌代谢产物，例如环孢菌素A、 B、 C、 D和G，以及 广泛种类的合成和半合成环孢菌素，例如二氢-和异-环孢菌素。环孢菌素在下列文献中进行了描述，例如U. S. 5， 756， 450，题为 "Water Soluble Monoesters as Solubisers for Pharmacologically Active Compounds and Pharmaceutical Excipients and Novel Cyclosporine Galenic Forms" ; 5,759,997， 题为 "Cyclosporin Galenic Forms" ; 5, 977, 066，题为"Cyclosporin Galenic Forms"; 6,239, 124， 题为 "Pharmaceutical compositions for the Treatment of Transplant Rejection or Autoimmune or Inflammatory Conditions Comprising Cyclosporin A and40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin ，，； 6,262, 022 ,题为"Pharmaceutical compositions Containing Cyclosporin as the Active Agent" ; 6， 306， 825，题为"Cyclosporin Galenic Forms"; 6,432,445 , 题为 "Pharmaceutical Capsules Comprising a Cyclosporin" ; 6， 455， 518，题为"Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Transplant Rejection or Autoimmune or Inflammatory Conditions Comprising Cyclosporin A and 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin，， ； 6， 468， 968，题为"Cyclosporin Galenic Forms"; 6,475, 519 , 题为 "Oil-free Pharmaceutical compositions Containing Cyclosporin A" ; 6, 486, 124， 题为 "Cyclosporin compositions and Processes Therefor" ; 6， 582， 718, 题为"Cyclosporin compos i t ions; 6,620, 325，题为"Purification Process for Cyclosporin"; 和 6,723,339， 题为 "Oi卜free Pharmaceutical compositions Containing Cyclosporin A"。已经证明了环孢菌素可以抑制某些体液免疫，在很大程度上，也 会抑制细胞参与的反应例如同种异体移植排斥、迟发性超敏反应、试 验性变应性脑脊髓炎、弗氏佐剂诱发的关节炎和很多动物种类的很多 器官中的移植物抗宿主反应疾病。它可以在同种异体器官移植后使用， 减少患者免疫系统的活动以在皮肤、心脏、肾、肺、胰、骨髓和小肠 的移植物的情况中降低器官排斥的危险。除了移植医学，环孢菌素也可以用于治疗牛皮癣和类风湿性关节 炎和相关疾病，尽管仅仅是在严重的情况下使用，并且研究了它可以 用于治疗很多其他的自身免疫性疾病。它经常与皮质激素一起服用。 最近，环孢菌素已经成功地用于治疗患溃疡性结肠炎的患者。实验证据提示，环孢菌素的有效性是由于对细胞周期的G。-或Gi-期的免疫活性淋巴细胞具有特异性和可逆性抑制。优先抑制T-淋巴细 胞。T-辅助细胞是主要的靶点，尽管它也可以抑制T-抑制细胞。环孢 菌素也抑制淋巴因子包括白细胞介素-2或T-细胞生长因子(TCGF)的 产生和释放。据认为，环孢菌素与免疫活性淋巴细胞尤其是T-淋巴细 胞的细胞溶质蛋白cyclophilin(亲免素)结合。环孢菌素和cyclophylin的复合物抑制神经钓蛋白，在正常条件下神经钾蛋白是 负责激活白细胞介素-2的转录。它也抑制淋巴因子产生和白细胞介素 释放，因此导致效应子T-细胞的功能下降。在动物中没有检测到其对 吞噬性(酶分泌的变化没有改变、粒细胞的趋化性移行、巨噬细胞迁移、 体内的碳清除)或肿瘤细胞(生长率、转移)的作用。环孢菌素在动物模 型或人中不会导致骨髓抑制。在化学上，环孢菌素命名为]-环(L-丙氨酰基 -D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N -甲基-L-亮氨酰基-N-曱基-L-缬氨酰基-3-羟基-N ， 4-二曱基-L-2-氨基-6-辛烯酰基-L- (oc)-氨基-丁酰基-N -甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基 -L-亮氨酰基)。环孢菌素的分子式是C6晶uNn0u，分子量是1202. 63。 环孢菌素(也称环孢菌素A)的化学结构是该药物是由Novartis以商品名SANDIMMUNE 和NEORAL⑧出售。 NE0RAL⑧和SANDIMMUNE⑧是不同的，其中NE0RAL⑧比SANDIMMUNE⑧的 生物利用度要高。推荐用肾上腺皮质激素进行辅助治疗。 一般的环孢 菌素类药物是由公司例如Sangstat、 Abbott Laboratories和Gengraf 生产的。治疗干燥性角结膜炎的环孢菌素的典型乳剂是以商品名 RESTASIS⑧出售的。胃肠道对环孢菌素的吸收是不完全和不定的。在约3.5小时时在 血液和血浆中达到了峰浓度(Cmax) 。 Cmax和血浆或血液浓度/时间曲线下 面积(AUC)随着所施用的剂量而增加；对于血液，在0到1400 mg之间 其关系呈曲线(抛物线)。对于血浆，C,是1. 0 ng/mL/mg的剂量，对 于血液则为2. 7-1.4ng/mL/mg的剂量(从低到高剂量)。与静脉输注相比，根据2名患者的结果，口服溶液的绝对生物利用度是约30%。环孢菌素在血量以外广泛地分布。在血液中，该分布是浓度依赖 性的。在血浆中是约33%-47%，淋巴细胞中4°/。-9%，粒细胞中5%-12%， 红细胞中41。/ -58%。在高浓本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种稳定的毫微粒的环孢菌素组合物，包含： （ａ）环孢菌素的颗粒；和 （ｂ）与其表面结合的至少一种表面稳定剂，其中该环孢菌素颗粒具有的有效平均粒径是直径小于约２０００ｎｍ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S詹金斯，G利沃赛德，
申请(专利权)人：依兰药物国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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