包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物制造技术

本发明专利技术提供一种包含齐拉西酮的组合物，用于治疗和预防精神分裂症和类似的精神病学障碍。在一个实施方案中，该组合物包含含齐拉西酮和至少一种表面稳定剂的毫微粒颗粒。该毫微粒的有效平均粒径小于约２０００ｎｍ。在另一个实施方案中，该组合物包含改变释放组合物，在施用于患者后，其以双峰、多峰或连续方式递送齐拉西酮。本发明专利技术也提供包含该组合物的剂型，及用于治疗和预防精神分裂症和类似的精神病学障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物 专利
本专利技术涉及用于预防和治疗精神分裂症和类似的精神病学障碍的 组合物。特别地，本专利技术涉及包含芳基-杂环药物化合物，例如齐拉西 酮的组合物。在本专利技术的一个方面，该组合物是毫微粒的形式，并且 也包含至少一种表面稳定剂。在另一个方面，本专利技术也涉及控制递送 芳基-杂环药物化合物，例如齐拉西酮的新剂型，和预防和治疗精神分 裂症和类似的精神病学障碍的方法。专利技术背景齐拉西酮，化学名为5-乙基]-6-氯-1， 3-二氢-2H-吲哚-2-酮，是一种苯并噻唑基哌嗪衍生物，作为抗精神病剂用于治疗精神病学病症例如精神分裂症、幻觉、妄想、 敌意和其他双相性精神障碍，而不会提高脂质和其他血脂。齐拉西酮的经验式是CuH"ClN40S，分子量是412. 94 (游离碱)。 齐拉西酮的化学结构如下所示<formula>formula see original document page 12</formula>齐拉西酮在美国可以作为Pfizer Inc.的注册商品名Geodon @提 供的剂型的一部分来施用。以Geodon⑧胶嚢存在的齐拉西酮是齐拉西 酮的盐酸盐形式，即5-(2-(4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙 基)-6-氯-1， 3-二氩-2H-吲哚-2-酮单盐酸单水合物。该盐是白色到浅 粉红色粉末，熔点是30G 。C，经验式是C"HnCl凡0S-HCl-H20，分子量是467. 42。 Geodon @胶嚢是用于以20 mg、 40 mg、 60 mg和80 mg的 胶嚢口服。Geodon⑧胶嚢内的非活性成分包括乳糖、预胶凝淀粉和硬 脂酸镁。患者的常用剂量包括，治疗精神分裂症的口服剂型(胶嚢) 的成人剂量是20毫克(mg)，每日两次，与食物一起施用。更高的剂量 包括80mg的剂量，每日两次。齐拉西酮可以用于肌内注射，以齐拉西酮甲磺酸盐的形式，商品 名为注射用Geodon 。注射用Geodon⑤包含冻干形式的齐拉西酮曱磺 酸盐三水合物，5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌"桊基)乙基)-6-氯 -1，3-二氩-2H-吲哚-2-酮，甲磺酸盐，三水合物(经验式 C21H21C1N40S-CH3S03H-3H20;分子量563.09)。注射用Geodon⑧可以在 单剂量瓶中，是包含20mg齐拉西酮/mL的齐拉西酮甲磺酸盐。美国 食品和药品监督管理局(FDA)已经批准了齐拉西酮可以治疗精神分裂 症，批准了肌内注射形式的齐拉西酮可以用于精神分裂症患者的急性 精神激动。齐拉西酮的消除半衰期是约7小时。在1到3天内达到稳态血浆 浓度。当与食物服用时齐拉西酮的生物利用度是约60%。已经报道了， 逐渐增加至Geodon⑧高剂量(每天360 mg)的大约二十分之一的患者显 示了认知的显著改善。在下列文献里描述了齐拉西酮化合物U.S.专利4,831, 031; 6，110，918; 6，245，765 ; 6, 150, 366 ; 6,232, 304 ; 6, 399, 777 ;和 6， 245， 766。美国专利公开2004/01 38237和2004/0146562公开了齐 拉西酮的可注射储库制剂，其中用环糊精增溶活性齐拉西酮化合物以 形成悬浮剂。齐拉西酮对于治疗性处理患精神分裂症和类似精神障碍的患者具 有较高的作用。但是，如果要满足每日服用2次齐拉西酮的需要和饭 后服用齐拉西酮的进一步需要的话，严格的患者顺应性是齐拉西酮治 疗精神分裂症和类似精神障碍的一个关键因素。此外，如此频繁的施 用通常需要卫生护理人员的关注，并因此导致了与齐拉西酮治疗有关 的花费非常高昂。因此，本领域需要新的齐拉西酮组合物，其克服了在治疗精神分裂症和类似精神病时与其使用有关的这些问题和其它问 题。此外，齐拉西酮几乎不溶于水。这种较差的水溶性导致了较差的 生物利用度。专利技术简述本专利技术的一个实施方案包括一种毫微粒组合物，包含(A)齐拉西 酮；和(B)至少一种表面稳定剂。该表面稳定剂可以吸附或结合到毫 微粒颗粒的表面上。该毫微粒颗粒的有效平均粒径小于约2， 000 nm。 该毫微粒组合物可以任选包含一种或多种用于预防和治疗精神分裂症 和类似的精神病学障碍的附加活性成分和/或一种或多种药学可接受 的赋形剂。在这些实施方案中，将该毫微粒组合物施用于进食或禁食 状态下的患者将是生物等效的，可以显示类似的药代动力学。本专利技术也涉及改变释放组合物，其中该组合物的第一组分包含第 一部分的包含活性成分的颗粒和至少一种包含第二部分的包含活性成 分的颗粒的第二组分，其中每种组分具有不同的释放速率和/或持续时 间，和其中至少一种所述组分包含齐拉西酮。所述至少的第二组分的颗粒是改变释放(MR)形式，例如，包被改变释放包衣或包含或掺入了 改变释放基质物质。在患者口服后，该组合物以双峰或多峰方式释放 一种或多种活性成分。该改变释放组合物可包含毫微粒形式的齐拉西 酮和至少一种表面稳定剂，可以任选包含一种或多种用于预防和治疗 精神分裂症和类似的精神病学障碍的附加活性成分和/或一种或多种 药学可接受的赋形剂。该改变释放组合物的第 一组分可以显示不同的释放曲线，包括其 中在施用剂型后第一组分中包含的几乎所有活性成分立即释放，在延 迟一段时间后立即释放(延迟释放)，或在 一段时间緩慢释放的曲线。 在一个实施方案中，在施用于患者后在该剂型第一组分中包含的活性 成分迅速释放。本文使用的"迅速释放"包括的释放曲线，其中该剂 型的组分的至少约80%的活性成分在施用后约1小时释放，术语"延迟释放"包括的释放曲线，其中该剂型的组分的活性成分在延迟一段 时间后释放(快速或緩慢)，术语"控制释放"和"延长释放"包括的释放曲线，其中包括在该剂型的组分的至少约80%的活性成分援慢释 放。该改变释放组合物的第二组分也显示很多的释放曲线，包括立即 释放曲线，延迟释放曲线或控制释放曲线。在一个实施方案中，该第 二组分显示延迟释放曲线，其中在延迟一段时间后该组分的活性成分 释放。在另一个实施方案中，该第二组分显示控制释放曲线，其中该 组分的活性成分在施用后约12到约24小时的时间里释放。在其中组分显示不同释放曲线的双组分实施方案中，该活性成分 从该组合物中的释放曲线是双峰的。在其中第一组分显示立即释放曲 线，第二组分显示延迟释放曲线的实施方案中，在活性成分从第一组 分中释放到活性成分从第二组分中释放之间有一个延迟时间。通过改 变释放包衣的量和/或组成或通过改变释放基质物质的量和/或组成用 以达到所需的释放曲线来改变延迟时间的持续长度。因此，延迟时间的持续长度可以设计用于模拟所需的血浆曲线。在其中第一组分显示立即释放曲线，第二组分显示控制释放曲线的实施方案中，第一和第二组分中的活性成分在不同的时间里释放。 在这样的实施方案中，立即释放组分用于通过使从施用到治疗有效的 血浆浓度水平的时间最小而促进作用的开始， 一种或多种后续组分用 于使血浆浓度水平的变化最小和/或在给药间隔期间维持治疗有效的 血浆浓度。在一个这样的实施方案中，第一组分中的活性成分快速释 放，第二组分中的活性成分在施用后约12小时的时间内释放。在另一 个这样的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的毫微粒组合物，包含：（Ａ）包含齐拉西酮的颗粒，所述颗粒的有效平均粒径是直径小于约２０００ｎｍ；和（Ｂ）至少一种表面稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J德韦恩，P斯达克，N范宁，G瑞凯，S简金斯，G里弗斯德格，
申请(专利权)人：依兰药物国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]