本发明专利技术涉及用于治疗或防止病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性要素的至少一种具有通式（Ａ）的咪唑并［４，５－ｃ］吡啶前药，通式（Ａ）中的取代基如说明书中所述。本发明专利技术还涉及用于制备和筛选本发明专利技术的具有上述通式的化合物的方法，以及这些化合物在治疗或预防病毒感染中的用途。
【技术实现步骤摘要】
,5-c]吡啶化合物和抗病毒治疗的方法
本专利技术涉及一系列新颖的，5-c]吡啶化合物、它们的制备方法、它们 在治疗或预防病毒感染中的用途以及它们在制备治疗或预防病毒感染的药物中的 用途,尤其是用于黄病毒科和微小核糖核酸病毒科的病毒引起的感染，更优选用于 由丙型肝炎病毒(HCV)引起的感染。
技术介绍
黄病毒科由3个属组成瘟病毒属、虫媒病毒属和丙型肝炎病毒属，尚未定属的庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)也包含在其中。瘟病毒属，例如经典猪热病毒(CSFV)、 牛病毒性腹泻病毒(BVDV)和边缘疾病病毒(Border Disease Virus, BDV)会引起家 畜(分别为猪、牛和羊)的感染，并造成世界范围的大量经济损失。BVDV是瘟病毒 属的原型代表，它普遍存在并引起一定范围的临床表现，包括流产、畸形形成、 呼吸问题、慢性消耗性疾病、免疫系统机能阻碍和易受二次病毒和细菌感染， 还会引起急性致死性疾病。胎牛可被BVDV持续感染，这些动物终身都会持续携带 病毒(remain viremic)，并在兽群中成为持续的病毒传播源。在一些国家使用疫苗不同程度地成功控制了瘟疫病毒疾病。在其他国家， 采用动物剔除和屠宰的方法控制瘟疫病毒疾病爆发。据世界卫生组织估计，世界范围内有17亿人(占世界人口的390被HCV慢性 感染。这些慢性携带者具有发展成肝硬化和/或肝癌的危险。在10-20年的随访 调查中，20-30%的患者发展成肝硬化，他们中的1-5%在随后数年间会发展成肝 癌。目前仅能采用的治疗选择是单独使用干扰素ot-2(或其PEG化的形式)或将其 与病毒唑联用。然而，仅在约40%的患者中观察到持续应答，且治疗伴有严重 的副作用。因此，迫切需要HCV复制的强效和选择性抑制剂，以治疗HCV感染。 此外，对于HCV复制的特异性抑制剂的研究一直受到不能在细胞培养液中(有效 地)繁殖HCV这一事实的阻碍。因为HCV和瘟病毒属属于同一病毒科，且具有许多 相似之处(基因组的组成、类似的基因产物和复制周期)，已采用瘟病毒作为HCV 的模型和代用品。例如，BVDV与丙型肝炎病毒(HCV)密切相关，在针对HCV感染 的药物开发中用作代用病毒。据报道，化合物3--5H-l， 2， 4-三嗪并 吲哚能选择性抑制BVDV和其他瘟病毒的复制(Baginski SG等， Proc.Natl.Acad. Sci. U.S.A. 2000年7月5日;97 (14): 7981-6)。目前，还没有能 用于控制瘟病毒引起的感染的治疗方案。柯萨奇病毒属于微小核糖核酸病毒科的肠道病毒属。它们引起一组异质的感染，包括疱疹性咽峡炎、无菌性脑膜炎、普通感冒样综合征、非-麻痹性 脊髓灰质炎样综合征、流行性胸膜痛(急性、发热性、 一般为流行性的传染性 疾病)、手-足-口综合征、儿童和成人胰腺炎以及严重的心肌炎。目前，仅对普来可那立(3-13,5-二甲基-4-丙基]苯 基)-5-(三氟甲基-1,2，4-嗯二唑))和恩韦肟(2-氨基-1-(异丙基磺酰基)-6-苯 并咪唑苯基酮肟)治疗肠道病毒感染进行了临床研究。普来可那立是所谓的"病 毒衣壳功能-抑制剂"；而恩韦肟则能阻止形成RNA复制中间体。恩韦肟在一些 研究中仅达到有限的临床和病毒学效果，而在其他方面没有效果。在一些研究 中已观察到普来可那立的临床应答，但是这种化合物尚未能得到食品和药物管 理局(2002年3月18日的听证会)的批准。相关的揭示包括美国专利4，914， 108; 4,988,707; 4,990,518; 5,137,896; 5, 208， 242; 5， 227， 384; 5, 302, 601; 5， 374， 638; 5， 405' 964; 5, 438， 063; 5, 486， 525; 6,479,508;和美国专利公开号US 2003/0108862 Al、加拿大专利2423800 Al、德 闺专利4211474 Al、 4236026、 4309969、 4318813、欧洲专利EP 0 138 552 A2、 EP 0 706 795 A2、 EP 1 132 381 Al、英国专利2158440 A、 PCT专利公开号WO 00/20416、 WO 00/39127、 W0 00/40583、 WO 03/007945 Al、 WO 03/010140 A2、 WO 03/010141 A2、 W0 93/02080、 W0 93/14072、 WO 96/11192、 W0 96/12703、 WO 99/27929; Akamatsu 等，"苯并咪唑衍生物固相合成的新的有效路线(New Efficient Route for Solid--Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives) ，， ， 4:475-483'J. COMB. CHEM， 2002， Cleve等'"Derivate des Imidazo -und lmidazopyridins "，747:158-171，JUSTUSLIEBIGSANNALEN DER C服MICA，1971; Kiyama等"新颖的非肽类血管紧縮素II受体对抗物具有芳族取代 基的， 5-c]吡啶衍生物的合成和评估(Synthesis and Evaluation of Novel No叩eptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Irnidazopyridine Derivatives with an Aromatic Substituent)"' 43 (3) :450-60， CHEM PHARM BULL, 1995; Mederski等，"一些N-取代的咪唑并 批徒衍生物的合成禾口结构归属(Synthesis and Structural Assignment of SomeN-substit.uted Imidazopyridine Derivatives) ，， ， 48 (48): 10549-58, TETRAHEDRON,1992 ; Yutilov 等 ， 23(1):56-9， KHIMIKO -FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL， 1989。此处列出的所有引文中的揭示均表达性 地作为参考纳入本文，其参考程度可使得这些揭示与本文的内容相关。存在对于具有抗病毒和其它所需特性(例如生物利用度、效力、无毒性、优化 清除率、药效等)的化合物的需求。具体而言，需要对于具有抗属于黄病毒科的病 毒(包括丙型肝炎病毒)和抗属于微小核糖核酸病毒科的病毒具有选择活性的 化合物。将本说明书作为一个整体来考虑后，本专利技术的这些和其它目的对于本 领域的技术人员是显而易见的。专利技术概述本专利技术的一个实施方式中提供了具有通式(A)的化合物，及其盐、互变异构体、 同分异构体和溶剂化物，(A)式中虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且虚线代表了至少 3个、任选为4个的双键；R'选自氢、芳基、杂环基、Ci-C,。垸氧基、C,-C,。硫代烷基(thioalkyl)、 d-C,。 垸基-氨本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有通式（Ａ）的化合物，及其盐、互变异构体、立体异构体、水合物和醇化物， ＊＊＊ （Ａ） 式中： 虚线代表任选的双键，前提是没有两个双键是彼此邻接的，且该虚线代表至少３个双键； Ｒ↑［１］选自：氢、芳基、杂环基 、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］硫代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基－氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］二烷基－氨基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［４－１０］环烯基和Ｃ↓［４－１０］环炔基，其中，各基团任选地被１个或多个Ｒ↑［６］取代； Ｙ选自：单键、Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］、ＮＲ↑［１１］、或Ｃ↓［１－１０］亚烷基、Ｃ↓［２－１０］亚烯基、Ｃ↓［２－１０］亚炔基，其中，各基团可任选地包含１－３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］ 独立地选自：氢、Ｃ↓［１－１８］烷基、Ｃ↓［２－１８］烯基、Ｃ↓［２－１８］炔基、Ｃ↓［１－１８］烷氧基、Ｃ↓［１－１８］烷硫基、卤素、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、卤代烷氧基、卤代烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ↑［９］、ＳＨ、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、Ｃ↓［１－１８］羟基烷基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［３－１０］环烷基氧基、Ｃ↓［３－１０］环烷基硫基、Ｃ↓［３－１０］环烯基、Ｃ↓［７－１０］环炔基或杂环基，前提为当Ｒ↑［２５］或Ｒ↑［２６］之一存在时，则Ｒ↑［２］或Ｒ↑［４］选自：（＝Ｏ）、（＝Ｓ）和＝ＮＲ↑［２７］； Ｘ选自：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］亚烷基、Ｃ↓［２－１０］亚烯基或Ｃ↓［２－１０］亚炔基，其中，各基团可包含一个或多个选自Ｏ、Ｓ、或Ｎ的 杂原子，前提是任何此种杂原子不与环中的Ｎ邻接； ｍ是０－２的任何整数； Ｒ↑［３］是任选地被至少一个Ｒ↑［１７］取代的杂环基，然而前提是任选地被至少一个Ｒ↑［１７］取代的Ｒ↑［３］不是吡啶基或５－氯噻吩基； Ｒ↑［５］选自 ：氢；Ｃ↓［１－１８］烷基、Ｃ↓［２－１８］烯基、Ｃ↓［２－１８］炔基、Ｃ↓［１－１８］烷氧基、Ｃ↓［１－１８］烷硫基、卤素、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、卤代烷氧基、卤代烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ↑［９］、ＳＨ、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷基、Ｃ↓［１－１８］羟基烷基、Ｃ↓［３－１０］环烷基...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：格哈德皮尔斯汀格，SS邦迪，ED道迪，CU金，DA奥尔，J内茨，V扎，
申请(专利权)人：鲁汶天主教大学研究开发部，吉尔利德科学股份有限公司，格哈德皮尔斯汀格，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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