一种Ｎ，Ｎ－二甲基－４－吗啉羧酸酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种Ｎ，Ｎ－二甲基－４－吗啉羧酸酰胺的制备方法，包括（１）Ｎ，Ｎ－羰基二咪唑与吗啉发生亲核反应生成咪唑酰胺中间体；（２）咪唑酰胺中间体与二甲胺发生亲核反应生成所述的Ｎ，Ｎ－二甲基－４－吗啉羧酸酰胺。本发明专利技术合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
,n-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法
本专利技术涉及一种制备N, N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的方法
技术介绍
N， N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺，结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula>该化合物是合成新一代縮合剂1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉)脲六氟磷酸酯(COMU)的重要中间体。现有技术中主要以N， N-二甲基碳酸酰氯为中间体与吗啉反应得到。该方法存在以下不足1、 在制备N, N-二甲基碳酸酰氯时通常需要使用到二氯亚砜、三氯氧磷和 光气等强刺激性和腐蚀性的试剂，设备腐蚀大且恶化操作人员工作环境，危害 操作人员身体健康；2、 N, N-二甲基碳酸酰氯的收率低，成本高，不适于大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种N， N-二甲 基_4_吗啉羧酸酰胺的制备方法，该方法原料易得，操作简单，收率较高，适于 大规模工业化生产。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案一种N, N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法，包括下列步骤(1) 、 N， N-羰基二咪唑与吗啉发生亲核反应生成咪唑酰胺中间体；(2) 、由(1)所得的咪唑酰胺中间体与二甲胺发生亲核反应生成所述的 N， N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺。本专利技术合成路线用化学反应方程式表示如下<formula>formula see original document page 3</formula>作为本专利技术优选的实施方案步^ (1)中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷及乙酸乙酯中的一种或多种；所述反应在温度-5'C 20'C下进行； N, N-羰基二咪唑与吗啉的投料摩尔比为1:0.9 1.1。在步骤(1)的反应结束后，不对产物进行分离，而直接加入二甲胺水溶 液以进行步骤(2)的反应。步骤(2)的反应优选在室温下进行。本专利技术还包括在步骤(2)结束后进行的后处理步骤分出水层，用稀盐酸洗涤有机层到酸性，洗涤，干燥，萃取、蒸干，减压分馏，收集N， N-二甲 基_4_吗啉羧酸酰胺馏分。由于以上技术方案的实施，本专利技术与现有技术相比具有如下优点 以N, N-羰基二咪唑(CDI)为原料，原料易得，反应操作简单；另外，本专利技术收率较高(以产物N, N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺计，质量收率在38%以上)，适于大规模工业化生产。具体实施例方式为了能够更清楚地理解本专利技术的
技术实现思路
，现结合实施例进一步说明如下实施例1按照本实施例的N, N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法，包括下列步骤(1) 、在单口瓶中，加入18.6gCDI，再加入50ml 二氯甲烷，搅拌成悬浮 液。用冰水浴控制温度在0 10C下，滴加10g吗啉溶于50ml 二氯甲烷形成 的溶液。随着滴加的进行，溶液逐渐澄清。待体系澄清后，继续反应l小时， 则得到了咪唑酰胺中间体。(2) 、在制得的咪唑酰胺中间体体系中，加入48ml 33%的二甲胺水溶液， 室温搅拌24小时，结束反应，将水层与有机层分离得到有机层，用稀盐酸溶 液调有机层pH至酸性，再用二氯甲垸萃取三次，50ml水洗一次，50ml饱和 食盐水洗一次，无水Na2S04干燥1小时，过滤旋干。最后用油泵减压蒸馏， 收集83 84'C的馏分7.4g，即为N, N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺，HPLC测其 纯度98.6%，计算产物质量收率为40%。实施例2按照本实施例的N, N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法，包括下列步(1) 、在单口瓶中，加入18.6gCDI，再加入50ml二氯乙烷，搅拌成悬浮 液。用冰水浴控制温度在-10 0'C下，滴加10g吗啉溶于50ml 二氯乙烷形成 的溶液。随着滴加的进行，溶液逐渐澄清。待体系澄清后，继续反应l小时， 则得到了咪唑酰胺中间体。(2) 、在制得的咪唑酰胺中间体体系中，加入48ml 33%的二甲胺水溶液， O'C搅拌24小时。反应完后将水层与有机层分离得到有机层，用稀盐酸溶液调 有机层pH至酸性，再用乙酸乙酯萃取三次，50ml水洗一次，50ml饱和食盐 水洗一次，无水Na2S04干燥1小时，过滤旋干。最后用油泵减压蒸馏，收集 83 84'C的馏分7.6g,即为N, N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺，HPLC测其纯度 为98.7%，计算产物收率43%。实施例3按照本实施例的N， N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法，包括下列步骤(1) 、在单口瓶中，加入18.6gCDI，再加入50ml乙酸乙酯，搅拌成悬浮 液。用冰水浴控制温度在0 10"C下，滴加10g吗啉溶于50ml乙酸乙酯形成 的溶液。随着滴加的进行，溶液逐渐澄清。待体系澄清后，继续反应l小时， 则得到了咪唑酰胺中间体。(2) 、在制得的咪唑酰胺中间体体系中，加入48ml 33%的二甲胺水溶液， 室温搅拌24小时。反应完后将水层与有机层分离得到有机层，用稀盐酸溶液 调有机层pH至酸性，再用二氯乙垸萃取三次，50ml水洗一次，50ml饱和食 盐水洗一次，无水Na2S04干燥1小时，过滤旋干。最后用油泵减压蒸馏，收 集83 84t:的馏分7.2g,即为N， N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺，HPLC测其纯 度为99.2%，计算产物收率38%。综上所述，本专利技术的合成方法适用于以工业规模制备化合物N， N-二甲基 -4-吗啉羧酸酰胺，提髙可操作性、安全性以及产率。需要说明的是，在本专利技术提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就 如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本专利技术 的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本专利技术的上述讲授内容之后，本 领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改而不背离本专利技术的精神与范围， 这些等价形式同样落在本专利技术的范围内。权利要求1、一种N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)、N，N-羰基二咪唑与吗啉发生亲核反应生成咪唑酰胺中间体；(2)、由(1)所得的咪唑酰胺中间体与二甲胺发生亲核反应生成所述的N，N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺。2、 根据权利要求1所述的一种N, N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法， 其特征在于步骤(1)中所述反应的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙垸及乙酸乙 酯中的一种或多种。3、 根据权利要求1所述的一种N， N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法， 其特征在于步骤(1)中，所述反应在温度-5'C 20X:下进行。4、 根据权利要求1所述的一种N， N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法， 其特征在于步骤(1)中，N, N-羰基二咪唑与吗啉的投料摩尔比为1:0.9 1.1。5、 根据权利要求1至4中任意一项所述的一种N， N-二甲基-4-吗啉羧酸 酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应结束后，不对产物进行分离， 而直接加入二甲胺水溶液以进行步骤(2)的反应。6、 根据权利要求1所述的一种N， N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法， 其特征在于步骤(2)的反应在室温下进行。7、 根据权利要求6所述的一种N， N-二甲基-4-吗啉羧酸酰胺的制备方法， 其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｎ，Ｎ－二甲基－４－吗啉羧酸酰胺的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：　（１）、Ｎ，Ｎ－羰基二咪唑与吗啉发生亲核反应生成咪唑酰胺中间体；　（２）、由（１）所得的咪唑酰胺中间体与二甲胺发生亲核反应生成所述的Ｎ，Ｎ－二甲基－４－吗啉羧酸酰胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张丽娟，罗宇，朱勇，徐杰，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]