【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备(9S)
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N
‑
[3
‑
(6
‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基]‑9‑
(2,3,4
‑
三氟苯基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]氮杂
‑2‑
胺的方法及其固体形式
[0001]本专利技术涉及一种用于制备化合物(I)的方法
[0002][0003]以及化合物(I)的固体形式,该固体形式为γ
‑
分泌酶的调节剂并且可用于预防和治疗与脑内β
‑
淀粉样蛋白的沉积相关联的疾病,特别是阿尔茨海默病,以及其他疾病,诸如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变
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荷兰型(HCHWA
‑
D)、多发脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
技术介绍
[0004]化合物(I)的合成方法公开于WO 2018060300、WO 2019141832、WO2018083050和WO2011086098中。但是,由于存在以下问题,现有方法不适用于大规模生产:
[0005](a)3个合成步骤加SFC,产率非常低(约13%)。
[0006](b)针对使用繁琐的后处理过程进行柱纯化。
[0007](c)由于进行外消旋 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备化合物(I)的方法,其包括以下步骤:步骤a)经由化合物(II),与4
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氯
‑6‑
甲基
‑
嘧啶的反应,以形成化合物(III),步骤b)经由化合物(III)的去保护反应以及HCl盐的形成,以形成化合物(IV),步骤c)经由化合物(IV)与化合物(V)的Buchwald交叉偶联反应,以交叉偶联形成化合物(I)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a)中的所述形成化合物(III)是在溶剂存在下进行,其中所述溶剂选自MeOH、IPA、tBuOH和水(含有5wt%的TPGS
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750
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M);优选地,所述溶剂为水(含有5wt%的TPGS
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750
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M)。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤a)中的所述形成化合物(III)是在碱存在下进行,其中所述碱选自KOAc、NaOAc、NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、DIPEA和TEA;优选地,所述碱为TEA。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其特征在于,步骤a)中的所述形成化合物(III)是在0~120℃进行;优选地在75~85℃进行;更优选地在75~78℃或80~85℃进行。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,步骤b)中的所述形成化合物(IV)是在溶剂存在下进行,其中所述溶剂选自DCM、THF、ACN和丙酮;优选地,所述溶剂为丙酮。6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,溶剂的体积为5至15V;优选地,所述体积为5V、10V或15V;更优选地,所述体积为10V。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其特征在于,步骤b)中的所述形成化合物(IV)是在酸存在下进行,其中所述酸为HCl;优选地,其中所述酸为HCl(36.5wt%)。8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,酸的当量为5至15eq;优选地,酸的所述当量为5eq、6eq、10eq或15eq;更优选地,所述当量为6eq。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其特征在于,步骤b)中的所述形成化合物(IV)是在
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20~70℃进行;优选地在0~25℃进行;更优选地在20~25℃进行。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其特征在于,步骤c)中的所述形成化合物(I)是在碱存在下进行,其中所述碱选自Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH和KOH;优选地,所述碱为K2CO3;更优选地,所述碱为K2CO3(200
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300目)。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其特征在于,步骤c)中的所述形成化合物(I)是在添加剂存在下进行,其中所述添加剂选自H2O、TEA、t
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BuOH、IPA、PEG
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400、TPGS
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750
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M、DMF、甘油和DMAc;优选地,所述添加剂为DMAc。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其特征在于,步骤c)中的所述形成化合物(I)是在溶剂存在下进行,其中所述溶剂选自IPAc、EtOAc、MTBE、Tol、THF、2
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MeTHF和TAA;优选地,所述溶剂为TAA。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其特征在于,步骤c)中的所述形成化合物(I)是在催化剂存在下进行,其中所述催化剂选自Pd(OAc)2和Pd2(dba)3;优选地,所述催化剂为Pd2(dba)3。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其特征在于,步骤c)中的所述形成化合
物(I)是在配体存在下进行,其中所述配体选自BrettPhos、AdCyBrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、RocPhos、tBuXphos、BippyPhos、Me4tBuXphos和Me3MeOtBuXphos;优选地,所述配体为Me3MeOtBuXphos。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其特征在于,步骤c)中的所述形成化合物(I)是在20~102℃进行1~16小时;优选地在100~102℃进行2小时。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其特征在于,步骤c)中的所述形成化合物(I)进一步包括在溶剂中重结晶,其中所述溶剂选自庚烷、己烷和石油醚;优选地,所述溶剂为庚烷;更优选地,所述溶剂为正庚烷。17.根据权利要求16所述的方法,其特征在于,所述重结晶是在20~80℃进行1~48小时;优选地在70~75℃进行0.5小时。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其特征在于,步骤c)中的所述形成化合物(I)进一步包括使用金属清除剂来去除所述交叉偶联反应后的残留Pd,其中所述金属清除剂选自以下各项中的一项或多项:SiliaMetS硫醇、SiliaMetSDMT、SiliaBond胺、SiliaMetS AMPA、SiliaM...
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