一种PI3Kδ抑制剂及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了如式(I)所示具有PI3Kδ抑制活性的小分子化合物，以及该化合物的合成方法，以及在制备预防或治疗因B细胞异常所引起的疾病的药物制剂中在应用。所述的疾病为淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤，或者为自体免疫疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、银屑病等。病等。病等。病等。

【技术实现步骤摘要】
一种PI3K
δ
抑制剂及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及小分子药物领域，具体地，本专利技术提供一种磷脂酰肌醇
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激酶δ亚型(PI3Kδ)抑制活性的化合物，以及此类化合物的合成和使用方法。

技术介绍

[0002]B细胞淋巴瘤是一种异质性的淋巴细胞增殖性疾病群，也是一种死亡程度相当高的恶性肿瘤，可以分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。HL通常发于淋巴结，其特征性在于具有Reed
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Sternberg肿瘤细胞；NHL常发于结外淋巴组织，发病率普遍更高，包括套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)等。目前对B细胞淋巴瘤的常规治疗手段是放射、化学疗法。在美国NCCN临床用药指南中指出，对B细胞淋巴瘤的一线治疗方案是R
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CHOP疗法，即利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松的联合用药。但是，对于老年患者或自身患有其他疾病的患者来说，这些疗法所带来的毒性他们难以耐受。
[0003]B细胞淋巴瘤的发病机制与B细胞受体(BCR)息息相关。在多种B细胞淋巴瘤中，BCR过度表达，BCR信号通路也过度活跃，导致B细胞正常的分化和凋亡过程被抑制，异常增殖过程被促进。因此，BCR信号通路对于多种肿瘤细胞的生长存活是至关重要的，针对该通路上的不同靶向药物可以抑制B细胞相关疾病的进程，包括脾酪氨酸激酶(SYK)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)和磷脂酰肌醇
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激酶(PI3K)等。
[0004]PI3K是一类脂质激酶，参与调控肿瘤发生发展相关的生理过程，在细胞生长、发育、分裂、分化和凋亡等过程中发挥重要作用，与肿瘤的发生、发展密切相关。根据结构和底物的特异性不同，PI3K可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型3类。其中，I型PI3K是目前研究最深入、最广泛的亚型，其与肿瘤的关系也最为密切，而I型PI3K又分为IA和IB两型。IA型PI3K的催化亚基包括p110α、p110β、p110δ等三个蛋白，IB型PI3K的催化亚基只有一个——p110γ，根据催化亚基的不同，这些PI3K被依次称为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ。从表达上来看，PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达，而PI3Kδ、PI3Kγ则只在免疫系统中表达。
[0005]图1统计了早年pan
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PI3K抑制剂的研发情况，2012年共有11款pan
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PI3K抑制剂处于研发后期，大部分已经推进到了临床1期；而到了2017年，上述11款产品中的10款已经终止研发，只有copanlisib走到最后并于2017年获批治疗复发性滤泡性淋巴瘤。在这些中断研发的pan
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PI3K抑制剂中，毒副作用过强是最主要的原因，上述事实说明pan
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PI3K抑制剂的研发显然已经走到了死胡同。
[0006]在不良反应的为难之下，研究人员纷纷倒戈，转向研发亚型特异性的PI3K抑制剂。
[0007]目前，已有5款PI3K抑制剂被FDA批准上市。2014年7月，首个选择性PI3Kδ抑制剂Idelalisib获FDA批准上市，选择性是其它亚型的40倍以上，主要用于治疗复发性CLL、FL或SLL。但Idelalisib有一个黑框警告，有肝毒性、严重腹泻、结肠炎、肺炎和肠道穿孔等严重副作用。鉴于Idelalisib的严重不良反应，2017年9月，FDA加速批准Copanlisib的上市，用于治疗FL。Copanlisib是PI3Kα/δ抑制剂，治疗效果与Idelalisib相似，安全性却有了很大
提高。2018年10月获批上市的Duvelisib是PI3Kδ/γ选择性抑制剂，总缓解率可以达到78％。Alpelisib为PI3Kα抑制剂，选择性高，主要用于治疗PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌，填补了PIK3CA突变的乳腺癌患者治疗效果不佳的空白，且Alpelisib与安慰剂组相比，生存期整整翻三倍。最新获批的PI3Kδ/CK1ε双靶点抑制剂Umbralisib更是被FDA授予治疗FL/MZL的孤儿药资格。
[0008]目前全球对于PI3K抑制剂的研究仍十分火热，但PI3K这个靶点存在很多复杂的机制，且每个亚型都有自己独特的功能，所以针对不同亚型的抑制剂是在通过不同机制来抑制肿瘤，毒性也是叠加的。因此，亚型选择性高的PI3K抑制剂在安全性方面会更有发展前景。
[0009]PI3Kδ只在造血细胞中表达，且有研究表明，敲除PI3Kδ的小鼠，B细胞功能受到严重损伤，因此PI3Kδ是治疗B细胞淋巴瘤的有效靶点。同时，PI3Kδ也与免疫性疾病相关，可以调节免疫阈值以及限制内源性微生物群的免疫力，有望用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化、阿尔兹海默症等免疫细胞相关疾病。较为瞩目的第二代PI3Kδ抑制剂Umbralisib近期刚于美国上市，用于先前已接受治疗的MZL和FL患者。Umbralisib的耐受性和安全性都更加良好，较少发生自身免疫性毒样。因此，第二代PI3K抑制剂都有更高的选择性，更大程度地减少因叠加毒性带来的副作用。目前较新的代表性PI3Kδ抑制剂的结构如图2所示。
[0010]但目前的PI3K抑制剂的亚型选择性仍需要提高。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种具有1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
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胺结构化合物及其药学上可用的盐、其合成方法及其在抑制B蛋白受体的药物中的应用。
[0012]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：一种具有1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
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胺结构的化合物及其药学上可用的盐，其特征在于，具有如式(I)的结构：
[0013][0014]其中，R具有以下结构：甲基、乙基、丙基、环丙基、苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、甲氧基卤代苯基、苯氧基苯基、吡啶基、甲氧基吡啶基、卤代吡啶基、甲氧基卤代吡啶基，或酰胺基吡啶基。
[0015]进一步的，本专利技术提供的一种具有1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
‑4‑
胺结构的化合物，具有如下的结构：
[0016][0017]本专利技术所述的一种具有1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
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胺结构的化合物可以单独使用，也可以用常规的方法制备成药学上可接受的盐使用，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐，或其混合盐。
[0018]本专利技术还提供所述一种具有1H
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吡唑并[3,4
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PI3Kδ抑制剂，其特征在于，为具有1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
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胺结构的化合物，具有如下式(I)的结构：其中，R具有以下结构：甲基、乙基、丙基、环丙基、苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、甲氧基卤代苯基、苯氧基苯基、吡啶基、甲氧基吡啶基、卤代吡啶基、甲氧基卤代吡啶基，或酰胺基吡啶基。2.根据权利要求1所述的PI3Kδ抑制剂，其特征在于，所述具有1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
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胺结构的化合物为如下的结构：3.根据权利要求1或2所述的PI3Kδ抑制剂，其特征在于，为具有1H
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吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
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胺结构的化合物在药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐，或其混合盐。4.根据权利要求1或2所述的PI3Kδ抑制剂的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：以3<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李钦，黄文海，王尊元，沈正荣，潘有禄，曾申昕，章迟啸，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：