氘代PRMT5抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一种氘代PRMT5激酶抑制剂，含有所述化合物的药物组合物以及利用本发明专利技术化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。例如癌症的方法。例如癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
氘代PRMT5抑制剂
[0001]本申请要求于2022年5月12日提交中国专利局、申请号为CN202210511776.4专利技术名称为“氘代PRMT5抑制剂”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。


[0002]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种喹啉取代的PRMT5抑制剂，含有所述化合物的药物组合物以及利用本专利技术化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。

技术介绍

[0003]蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferase，PRMTs)在蛋白质的甲基化中起着重要的作用，如参与可变剪切、转录后调节、RNA的加工、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和肿瘤形成等。目前，已经鉴定出11种该家族的成员(PRMT1～11)，根据其催化精氨酸甲基化方式的不同，可以将PRMTs分为3类：I型包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRMT8，催化的形式为单甲基(MMA)和不对称双甲基(aDMA)；II型为对称双甲基(sDMA)，包括PRMT5及PRMT9；III型为PRMT7。
[0004]PRMT5首次在与Janus酪氨酸激酶2(Jak2)相互作用的蛋白复合体中分离出来，所以又称为Jak结合蛋白1(JBP1)。PRMT5作为一种表观遗传酶，能对称性地甲基化组蛋白或者非组蛋白底物的精氨酸残基，影响多个靶基因及多条信号通路途径，因而发挥着多种生物学功能。研究表明，PRMT5还是一个癌基因，在多种肿瘤中高表达，且其表达水平与肿瘤的发生发展及预后密切相关。
[0005]CYP450酶参与的代谢途径是化合物在体内清除过程中非常重要的代谢途径，这一家族酶活性的抑制可带来药物体内清除和药代动力学的变化，由CYP450酶介导的药物相互作用(drug
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drug interaction，DDI)是药效和药物安全性考量的重要因素(J Pharmacol Exp Ther.2006Jan[J].2006,316(1):336
‑
48)。CYP3A4是CYP450家族主要代谢酶，抑制CYP3A4带来的DDI会导致严重的安全性问题(The AAPS Journal volume 24,Article number:12(2022))。CYP3A4是肝脏及肠壁中含量最丰富的P450同工酶，可参与代谢约50％的临床药物，临床联合用药时，抑制或诱导CYP3A4的药物(perpetrator drug)可以影响合并用其他药物的药代动力学，从而影响血浆中药物的暴露量导致药动学DDI。抑制性(包括可逆、机制性失活)药物相互作用多提高药效，但对于治疗窗较窄的药物易引起临床不良反应，严重时可危及生命。而诱导引起的药动学DDI较少引起用药安全问题，但可降低药物的疗效。因此，预测新药可能引起的DDI是新药研发中评价候选药物特性的重要内容(张庆颢等:基于体外CYP3A4抑制和诱导数据定量预测体内药物
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药物相互作用.药学学报Acta Pharmaceutica Sinica[J].2010,45(8):952
‑
959)。
[0006]药物对P450酶的抑制通常分为可逆性抑制(包括竞争性抑制、非竞争性抑制和反竞争性抑制)和不可逆性抑制。可逆性抑制剂以非共价键与酶(或酶
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底物复合物)形成复合物，阻碍酶与底物之间酶促反应的正常进行，在除去抑制剂后，酶活性不受影响，能与底物
继续进行正常酶促反应。在不可逆性抑制中，抑制剂对酶的抑制效应在除去抑制剂后不会即刻消失，而是呈现出时间依赖的特性。这种现象一般称之为时间依赖性抑制(time
‑
dependent inhibition，TDI)。
[0007]药物对P450酶产生TDI有多种机制，其中，机理性抑制(mechanism based inhibition，MBI)是TDI最重要的机制，即抑制剂可经CYP介导转化成亲电性的反应性代谢物(reactive metabolite)，这些反应性代谢物可与酶发生作用(主要以共价键结合形式)导致酶结构的变化而失活。MBI的产生需要先经过P450酶代谢的过程，因此抑制剂对P450酶的抑制作用需要一定时间，而体内合成新的P450酶也需要一定时间(一般需要4～7d)，这样即使把抑制剂除去，其抑制作用还会存在一段时间。与可逆性抑制相比，TDI会带来更严重的用药安全问题，因为许多需联合用药的药物也需长期用药，这势必会造成被抑制的CYP亚型被长期抑制，即使停用产生TDI的药物，其抑制作用仍会持续一段时间；同时，由于产生MBI的抑制剂同时也是P450酶的底物，当酶活性被抑制后，其自身代谢也会受到阻碍，造成在体内暴露量非平稳的增加；此外，反应性代谢物对P450酶的共价修饰可能会导致半抗原的产生，可能会引起自体免疫反应，造成严重后果(谢珊珊等.细胞色素P450酶的时间依赖性抑制研究及其在新药研发中的作用[J].中国新药与临床杂志.Chin J New Drugs Clin Rem，2013,32(6)：419
‑
424)。目前PRMT5抑制剂进入临床的药物有GSK
‑
3326595、JNJ
‑
64619178、PF
‑
06939999等，仍需开发更多安全的PRMT5激酶抑制剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供式(A)所示的化合物或药学上可接受的盐，
[0009][0010]其中，R1为NH2；
[0011]R2为卤素；
[0012]L1选自
‑
CH2‑
CH2‑
或
‑
CH＝CH
‑
；
[0013]R3选自C1‑4烷基或羟基；
[0014]m选自0、1、2或3；
[0015]R4为NH2。
[0016]本专利技术某些实施方案，所述的R2为Br。
[0017]本专利技术某些实施方案，所述的R3选自甲基或羟基。
[0018]本专利技术还提供式(A
‑
1)所示的化合物或药学上可接受的盐：
[0019][0020]其中，R9选自H或甲基，R1、R2、R4、L1如式(A)所定义。
[0021]本专利技术某些实施方案，化合物或药学上可接受的盐其选自：
[0022][0023]本专利技术还提供一种药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0024]本专利技术还提供式上述化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
[0025]本专利技术化合物对PRMT5甲基化酶以及人胰腺癌细胞株MIA PaCa
‑
2具有较好的抑制作用，同时具有心脏安全性更高的潜在优势，对CYP3A4酶的抑制作用小，发生药物相互作用(DDI)的可能性更低，具有显著时间依赖性抑制(time
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(A)所示的化合物或药学上可接受的盐，其中，R1为NH2；R2为卤素；L1选自
‑
CH2‑
CH2‑
或
‑
CH＝CH
‑
；R3选自C1‑4烷基或羟基；m选自0、1、2或3；R4为NH2。2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2为Br。3.根据权利要求1或2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基或羟基。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物或药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：付家胜，覃华，朱伟波，孙大庆，
申请(专利权)人：上海齐鲁制药研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：