双环杂环及三环杂环类化合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及双环杂环及三环杂环类化合物及其制备方法和医药用途。特别地，本发明专利技术涉及通式（I）所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为USP1抑制剂的用途。该化合物及含有该化合物的药物组合物可以用于预防和/或治疗与USP1活性相关的疾病，例如卵巢癌、乳腺癌等。其中通式（I）中的各基团的定义与说明书中的定义相同。（I）。（I）。

【技术实现步骤摘要】
双环杂环及三环杂环类化合物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及吡唑并环类 USP1 抑制剂化合物，含有所述化合物的药物组合物及制剂，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在制备用于预防和/或治疗USP1 活性相关的疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]泛素（ubiquitin，Ub）是一种由76个氨基酸组成的小分子蛋白质，在一系列酶的催化作用下能够共价结合到靶蛋白上，对蛋白进行动态的多方面翻译后修饰。泛素化涉及真核生物的几乎所有方面，包括调控蛋白酶体降解、细胞周期、DNA损伤修复、转录和内吞等。蛋白泛素化结果主要由与靶蛋白结合的泛素分子数量和拓扑结构决定。泛素化是一个可逆的过程，去泛素化酶（deubiquitinases，DUBs）可将泛素分子特异性的从连接有泛素的蛋白质或者前体蛋白上水解下来，从而影响蛋白质的功能。人类基因组中包含大约100个编码去泛素酶的基因，DUBs有6个不同的家族，在癌症发生发展过程中起着重要的作用，其中泛素特异性蛋白酶（ubiquitin
‑
specific protease，USP）为DUBs最大的家族。在多种肿瘤类型中，DUB调节细胞的基本过程处于异常状态，如对细胞周期、凋亡或对DNA损伤的反应的调控等，因此DUBs被认为是癌症治疗的潜在靶点。
[0003]高保真DNA复制不断受到内源和外源基因毒应激的挑战，出现复制叉减慢、停滞或异常，这与癌症的发展密切相关，当出现基因毒应激时，特定的DNA耐受途径被激活，以确保复制叉的进展，这些途径包括跨损伤修复（translesion synthesis，TLS）、模板转化（template switching，TS）和repriming。USP1是一种半胱氨酸蛋白酶，具有保守的USP结构域，包括氨基端Cys基序和羧基端的His基序（包含催化结构域Cys90、His593和Asp751）。USP1突变在癌症中发生并不频繁，但其mRNA改变在癌症中尤为常见，如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤和肉瘤等。USP1去泛素化参与癌症相关的各个过程，其最典型的功能是作为DNA损伤反应中的重要调控因子，当复制叉遇到受损DNA时，PCNA被Rad6
‑
Rad18泛素连接酶复合物单泛素化，促进了从高保真度到低保真度的TLS聚合酶的切换，跨过损伤部位进行易错的DNA合成，USP1与UAF1形成异二聚物促进自身活性增强，能够对单泛素化的PCNA和FANCD2进行去泛素化，在范可尼贫血(FA)通路和跨损伤修复(TLS)过程中发挥重要作用。单泛素化的PCNA也可以通过k63连接的多泛素化进一步修饰，从而促进无错误的模板切换。另外，USP1还能够调节ID（DNA结合蛋白抑制剂家族）泛素化，调控细胞特定环境下的增殖与分化。USP1在TLS和TS两种DNA损伤耐受过程中起着关键作用，USP1可逆转PCNA单泛素化调控TLS与TS，这些过程在DNA复制期间与复制后期可以规避DNA损伤。
[0004]肿瘤细胞的特征之一是遗传不稳定性，研究表明抑制USP1可以破坏DNA损伤修复途径，这使得肿瘤细胞对DNA损伤修复更为敏感，USP1基因敲除导致DNA损伤超敏，增加化疗和放疗的敏感性。最近研究发现USP1可与同源重组修复缺陷（homologous recombination defect，HRD）构成合成致死。BRCA1功能缺失在复制过程中诱导ssDNA间隙的形成，之后依赖于TLS和TS进行填充和修复，USP1的抑制可能会破坏BRCA1突变细胞协调TLS和TS介导的
ssDNA修复的能力。此外，聚泛素化PCNA的积累可能会使DNA损伤耐受反应转向TS，使细胞更加依赖于BRCA1。而且USP1可定位于复制叉确保DNA复制进程，并且对于BRCA1突变细胞中复制叉的稳定性和保护至关重要。
[0005]USP1抑制能够降低同源重组修复缺陷肿瘤细胞的增殖活性，以及在某些非同源重组修复缺陷的肺癌和卵巢癌中也表现出显著的抗肿瘤活性，可单药用于癌症治疗或与其他DNA损伤剂联合使用，是一种有效的预防和治疗癌症以及其他疾病的方法。目前USP1抑制剂在癌症治疗方面取得了一定的研究进展，如WO2020132269、WO2020139988、WO2022174184等，但至今尚无USP1抑制剂上市，研发人员仍需要开发更多的USP1抑制剂分子，以便选择更好的化合物用于相关癌症疾病的治疗。

技术实现思路

[0006]本专利技术人经过潜心研究，设计合成了一系列取代的吡唑并环类化合物，并对其进行了USP1活性的筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的USP1抑制活性，并且可以被开发为治疗和/或预防与USP1活性相关的疾病的药物。
[0007]因此，本专利技术的目的为提供一种通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
[0008]（I）其中：为单键或双键；X1选自N或 CR4；X2选自N或 CH；R1选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；R2选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；R3选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；L选自键、CR5R5’
、NR5或O；R4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；
R5和R5’
各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；R6和R6’
，如果存在，则各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和烷基羰基氨基；R7和R7’
，如果存在，则各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和烷基羰基氨基；或者，R6或R6’
与R7或R7’
以及其连接的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、饱和或部分饱和的杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，（I）其中：为单键或双键；X1选自N或 CR4；X2选自N或 CH；R1选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；R2选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；R3选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；L选自键、CR5R5’
、NR5或O；R4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；R5和R5’
各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；R6和R6’
，如果存在，则各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和烷基羰基氨基；R7和R7’
，如果存在，则各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和烷基羰基氨基；或者，R6或R6’
与R7或R7’
以及其连接的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、饱和或部分饱和的杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代。2.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、
对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（II）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，（II）其中，X1选自N或 CR4；X2选自N；R6选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和烷基羰基氨基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；R7选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和烷基羰基氨基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，R6与R7以及其连接的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、饱和或部分饱和的杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；L、R1~R4如权利要求1所定义。3. 根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（III）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，（III）其中，X1选自N或 CR4；环A选自C5‑6环烷基、5至6元杂环基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基，所述C5‑6环烷基、5至6元杂环基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、
杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；R1、R2、R3、R4、L如权利要求1所定义。4. 根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（IV）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，（IV）其中，环A选自C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基，所述C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；R1、R2、R3、R4、L如权利要求1所定义。5. 根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混...

【专利技术属性】
技术研发人员：宗利斌，燕广飞，闫旭，郑宜，魏彦旭，包雪峰，余奕，任越，李斌，
申请(专利权)人：华润医药研究院深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：