作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术的式(I)化合物具有优异的药理学活性，可以作为Lck和/或INSR抑制剂，用于治疗、改善或预防包括癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病等在内的众多疾病。病等在内的众多疾病。病等在内的众多疾病。

【技术实现步骤摘要】
作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物


[0001]本专利技术涉及一种可作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物，该化合物可用于治疗、改善或预防对抑制淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、胰岛素受体(INSR)或其组合有响应的疾病，属于医药化学领域。

技术介绍

[0002]Lck是T淋巴细胞所特异表达的一种蛋白激酶。它与辅助性T细胞和细胞毒性T细胞的CD4和CD8共受体的细胞内段结合，从而协助TCR的信号转导。当TCR被MHC所递呈的抗原激活后，Lck首先使CD3及TCR复合物的z链发生磷酸化，从而使细胞内的酪氨酸激酶ZAP
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70(zeta链相关蛋白激酶)与之结合。然后，Lck使ZAP
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70发生磷酸化，后者进一步使信号分子LAT(Linker of Activated T cells)发生磷酸化。近年的研究发现，抑制Lck能增强CAR
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T的抗肿瘤功能，尤其是对实体肿瘤的杀伤作用。在实体肿瘤中常常有大量的调节性T细胞(Treg)浸润，在这种情况下，CAR
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T的肿瘤细胞杀伤效果显著降低。研究发现，抑制Lck能解除Treg对CAR
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T的抑制作用。除此之外，在初级T淋巴细胞中，Lck激酶还控制了细胞活化的阈值，并且可以在细胞活化后激活ERK激酶。Lck激酶还参与了IL
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2信号转导途径，调控T细胞的增殖。遗传学研究表明，在Lck激酶缺失或表达结构域失活形式Lck激酶的小鼠中，T细胞的成熟过程明显受到了抑制。总之，对于正常T细胞的发育和活化的介导信号而言，Lck激酶活性是至关重要的。因此，选择性抑制Lck可以为T细胞介导的自身免疫性疾病、炎症性疾病和器官移植排斥反应提供治疗。
[0003]胰岛素受体是一个四聚体，有两个α亚基和两个β亚基，通过二硫键连接，α亚基位于细胞质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点；两个β亚基是跨膜蛋白，起到信号转导作用。无胰岛素结合时，受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。当胰岛素与受体α亚基的结合，这样就改变了β亚基的构型，酪氨酸激酶才被激活，激活以后可催化两个反应：(1)使四聚体复合物中β亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化，该过程被称为自我磷酸化(autophosphorylation)；(2)将胰岛素受体的底物(insulin receptor substrate，INSRSs)上，具有重要作用的酪氨酸残基磷酸化，这种情况磷酸化的INSRSs能够激活下游的效应产物。因此，胰岛素受体在人体内的代谢过程中发挥着至关重要的作用，其信号通路涉及很多肿瘤细胞的增殖和存活，在前列腺癌、恶性神经系统肿瘤、肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等多种恶性肿瘤组织中表达显著增高，所以INSR小分子抑制剂可以有效地抑制大部分肿瘤类型的生长。
[0004]因此，具有有效抑制Lck、INSR活性的化合物能够用于治疗、改善或预防包括癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病等在内的众多疾病。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种具有治疗、改善或预防对抑制Lck、INSR或其组合有响应的疾病的化合物。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供了如下的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂合物，
[0007][0008]本专利技术进一步提供了式(Ib)化合物的制备方法，其由如下反应步骤制备得到：
[0009][0010]步骤(1)，使化合物1与化合物2反应制备得到化合物3；
[0011]步骤(2)，使化合物3与化合物4反应制备得到式(Ib)化合物。
[0012]在一些实施方案中，所述步骤(1)中，化合物1与化合物2之间的摩尔比为1:1
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8，优选1:3
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6，更优选1:5。
[0013]在一些实施方案中，所述步骤(1)中，反应所使用的溶剂为有机溶剂，优选异丙醇。
[0014]在一些实施方案中，所述步骤(1)中，反应在敷酸剂的存在下进行，敷酸剂优选二异丙基乙胺。
[0015]在一些实施方案中，所述步骤(2)中，化合物3与化合物4之间的摩尔比为1:0.8
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1.2，优选1:1
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1.1，更优选1:1.05。
[0016]在一些实施方案中，所述步骤(2)中，反应所使用的溶剂为水与有机溶剂的混合溶液，有机溶剂优选为乙醇；水与有机溶剂之间的体积比为1:3
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5，优选1:4。
[0017]在一些实施方案中，所述步骤(2)中，反应在钯催化剂、无机碱的存在下进行，钯催化剂优选四(三苯基膦)钯，无机碱优选碳酸钾。
[0018]本专利技术还提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的式(Ib)化合物和药学上可接受的辅料，例如羟丙基甲基纤维素。在一些组合物中，所述式(Ib)化合物与所述辅料的重量比大约为0.001～10。
[0019]此外，本专利技术还提供一种治疗患有对Lck和/或INSR介导疾病或病症的受试者的方法，包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0020]本专利技术还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由Lck和/或INSR介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0021]本专利技术还提供用于治疗的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。进一步提供用于治疗患有由Lck和/或INSR介导的疾病或病症的受试者的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0022]在某些方面，前述式(I)化合物的结构为：
[0023][0024]在某些方面，所述式(I)化合物为如下的式(Ia)或式(Ib)化合物：
[0025][0026]在某些方面，前述疾病或病症选自癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病。
[0027]在某些方面，所述癌症选自前列腺癌、恶性神经系统肿瘤、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、乳癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌；所述自身免疫性疾病选自多发性硬化症、重症肌无力、格雷夫斯病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、阿狄森病、白癜风、硬皮病、肾炎
‑
肺出血综合症、Becet
’
s病、节段性回肠炎、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、血小板减少性紫癜、寻常型天疱疮、糖尿病、自身免疫性贫血、冷球蛋白血症、肾上腺脑白质营养不良(ALD)以及系统性红斑狼疮(SLE)；所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、皮肤炎、多发性硬化、牛皮癣、人内皮细胞疾病、湿疹性皮炎、牛皮癣性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、痛风性关节炎、炎性肠病和骨质疏松症。
[0028]在某些方面，所述受试者是人类。
[0029]在某些方面，所述化合物是静脉内、肌内、胃肠外、鼻或口服给药的。在一个方面，所述化合物是口服给药的。
[0030]本专利技术可以在不脱离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式实施。本专利技术涵盖本文提到的本专利技术的优选方面的所有组合。应理解，“
技术实现思路
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ib)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂合物，2.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1所述式(Ib)化合物和至少一种药学上可接受的辅料。3.式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由Lck和/或INSR所介导的疾病或病症的药物中的应用，其特征在于：所述式(I)化合物的结构为，4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述式(I)化合物为如下的式(Ia)或式(Ib)化合物，5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症选自癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病。6.根据权利要求3
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5任一项所述的应用，其特征在于，所述癌症选自前列腺癌、恶性神经系统肿瘤、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、乳癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌；所述自身免疫性疾病选自多发性硬化症、重症肌无力、格雷夫斯病、慢性淋巴细胞性甲
状腺炎、阿狄森病、白癜风、硬皮病、肾炎
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肺出血综合症、Becet
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s病、节段性回肠炎、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、血小板减少性紫癜、寻常型天疱疮、糖尿病、自身免疫性贫血、冷球蛋白血症、肾上腺脑白质营养不良(ALD)以及系统性红斑狼疮(SLE)；所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、皮肤炎、多发性硬化、牛皮癣、人内皮细胞疾病、湿疹性皮炎、牛皮癣性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、痛风性关节...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宗权，秦立太，刘莉嘉，刘晓云，刘湘永，丁列明，王家炳，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：