经取代的吡唑并嘧啶的固态形式和其用途制造技术

本公开涉及：a)式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物的固态形式；b)包含式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物的一种或多种固态形式和任选的药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物；c)通过向有需要的受试者施用式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物的一种或多种固态形式来治疗肿瘤或癌症的方法；以及d)用于制备式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物的固态形式的方法。和式(III)化合物的固态形式的方法。和式(III)化合物的固态形式的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代的吡唑并嘧啶的固态形式和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月30日提交的美国临时申请号63/107,765的优先权权益，所述美国临时申请由此以引用的方式整体并入本文中。
专利

[0003]本公开涉及经取代的吡唑并嘧啶的固态形式、其药物组合物、通过施用经取代的吡唑并嘧啶的一种或多种固态形式来治疗癌症的方法以及用于制备经取代的吡唑并嘧啶的固态形式的方法。

技术介绍

[0004]经取代的吡唑并嘧啶是泛素特异性加工蛋白酶1(USP1)的抑制剂，诸如式(II)的6
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(4
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环丙基
‑6‑
甲氧基嘧啶
‑5‑
基)
‑1‑
(4
‑
(1
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异丙基
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基)苄基)
‑
1H
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吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶和式(III)的6
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(4
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环丙基
‑6‑
甲氧基嘧啶
‑5‑
基)
‑1‑
(4
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甲基
‑3‑
(三氟甲基)
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1H
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吡唑
‑1‑
基)苄基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶。
[0005]并非所有USP1抑制剂化合物均具有使其成为有用治疗剂的最佳潜力的特征。这些特征中的一些包括对USP1的高亲和力、USP1失活的持续时间、口服生物可用性、溶解性和稳定性(例如，配制能力、结晶能力或存储期限)。有利特征可引起改进的安全性、耐受性、功效、治疗指数、患者顺应性、成本效益、制造简易性等。
[0006]另外，经取代的吡唑并嘧啶的固态形式的分离和商业规模制备提出许多挑战，诸如式(II)的6
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环丙基
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甲氧基嘧啶
‑5‑
基)
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异丙基
‑4‑
(三氟甲基)
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1H
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咪唑
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基)苄基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶和式(III)的6
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(4
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环丙基
‑6‑
甲氧基嘧啶
‑5‑
基)
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甲基
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(三氟甲基)
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1H
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吡唑
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基)苄基)
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶和具有可接受的固态特性(包括化学稳定性、热稳定性、溶解性、吸湿性和/或粒径)、化合物可制造性(包括产率、在结晶期间的杂质排斥、过滤特性、干燥特性和研磨特性)和配制可行性(包括关于压片期间的压力或压缩力的稳定性)的相应药物制剂。
[0007]因此，目前需要经取代的吡唑并嘧啶的一种或多种固态形式，诸如式(II)的6
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环丙基
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甲氧基嘧啶
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基)
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(三氟甲基)
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咪唑
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基)苄基)
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶和式(III)的6
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环丙基
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甲氧基嘧啶
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基)
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甲基
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(三氟甲基)
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吡唑
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基)苄基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶，所述固态形式具有这些特性的可接受的平衡并且可以用于制备药学上可接受的固体剂型。

技术实现思路

[0008]一方面，本公开涉及式(I)化合物的固态形式：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐；
[0011]其中：
[0012]R为C1‑3烷基；并且
[0013]X1和X2独立地选自由N和C组成的组。
[0014]在一些实施方案中，所述固态形式为式(II)的6
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环丙基
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甲氧基嘧啶
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基)
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异丙基
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(三氟甲基)
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咪唑
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基)苄基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶的固态形式：
[0015][0016]或其药学上可接受的盐。
[0017]在一些实施方案中，所述固态形式为式(II)化合物的结晶形式。在一些实施方案中，所述结晶形式为其水合物、无水物或溶剂化物。在一些实施方案中，所述溶剂化物为二氯甲烷溶剂化物。
[0018]在一些实施方案中，所述固态形式为式(II)化合物的非晶形式。在一些实施方案中，所述非晶形式为其水合物、无水物或溶剂化物。
[0019]在一些实施方案中，式(II)化合物的固态形式是选自由以下组成的组：
[0020]a)结晶形式A，其中形式A的特征在于XRPD图谱具有在14.3
±
0.2、21.5
±
0.2和21.8
±
0.2
°
2θ处的峰；
[0021]b)结晶形式C，其中形式C的特征在于XRPD图谱具有在14.2
±
0.2、17.0
±
0.2和19.1
±
0.2
°
2θ处的峰；
[0022]c)结晶形式D，其中形式D的特征在于XRPD图谱具有在13.9
±
0.2、15.2
±
0.2和19.3
±
0.2
°
2θ处的峰；
[0023]d)结晶形式E，其中形式E的特征在于XRPD图谱具有在10.6
±
0.2、1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物的固态形式：或其药学上可接受的盐，其中R为C1‑3烷基；并且X1和X2独立地选自由N和C组成的组。2.如权利要求1所述的固态形式，所述固态形式为式(II)的6
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环丙基
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甲氧基嘧啶
‑5‑
基)
‑1‑
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异丙基
‑4‑
(三氟甲基)
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1H
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咪唑
‑2‑
基)苄基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶的固态形式：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求2所述的固态形式，其中所述固态形式为式(II)的6
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(4
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环丙基
‑6‑
甲氧基嘧啶
‑5‑
基)
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异丙基
‑4‑
(三氟甲基)
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1H
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咪唑
‑2‑
基)苄基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶和第二药学上可接受的化合物的药学上可接受的共晶。4.如权利要求3所述的固态形式，其中所述药学上可接受的共晶是在式(II)的6
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环丙基
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甲氧基嘧啶
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异丙基
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(三氟甲基)
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咪唑
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基)苄基)
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶与药学上可接受的酸之间形成。5.如权利要求4所述的固态形式，其中所述药学上可接受的酸为龙胆酸。6.如权利要求5所述的固态形式，其中所述龙胆酸共晶为结晶形式2，其特征在于XRPD图谱具有在16.6
±
0.2、18.7
±
0.2和22.5
±
0.2
°
2θ处的峰。7.如权利要求5所述的固态形式，其特征在于如图9所示的XRPD图谱。8.如权利要求5所述的固态形式，其特征在于在约186.0℃处的吸热峰，如通过DSC所测定。9.如权利要求5所述的固态形式，其特征在于如图10所示的DSC概况。10.如权利要求5所述的固态形式，其特征在于在室温与约170℃之间的约3.17wt％损失，如通过TGA所测定。11.如权利要求5所述的固态形式，其特征在于如图10所示的TGA概况。12.如权利要求5所述的固态形式，其特征在于以下至少两者：a)如图9所示的XRPD图谱；b)如图10所示的DSC概况；或
c)如图10所示的TGA概况。13.一种混合物，所述混合物包含如权利要求5
‑
12中任一项所述的固态形式和式(II)的6
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环丙基
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甲氧基嘧啶
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咪唑
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基)苄基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶的第二固态形式。14.如权利要求1或2所述的式(II)的6
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环丙基
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甲氧基嘧啶
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咪唑
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基)苄基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶的固态形式，所述固态形式选自由以下组成的组：a)结晶形式A，其中形式A的特征在于XRPD图谱具有在14.3
±
0.2、21.5
±
0.2和21.8
±
0.2
°
2θ处的峰；b)结晶形式C，其中形式C的特征在于XRPD图谱具有在14.2
±
0.2、17.0
±
0.2和19.1
±
0.2
°
2θ处的峰；c)结晶形式D，其中形式D的特征在于XRPD图谱具有在13.9
±
0.2、15.2
±
0.2和19.3
±
0.2
°
2θ处的峰；d)结晶形式E，其中形式E的特征在于XRPD图谱具有在10.6
±
0.2、18.7
±
0.2和20.9
±
0.2
°
2θ处的峰；以及e)结晶形式F，其中形式F的特征在于XRPD图谱具有在10.7
±
0.2、14.3
±
0.2和21.8
±
0.2
°
2θ处的峰；或它们的组合。15.如权利要求14所述的固态形式，其中所述固态形式为结晶形式A。16.如权利要求15所述的固态形式，其特征在于以下至少一者：a)如图1所示的XRPD图谱；b)在约165℃处的吸热峰，如通过DSC所测定；c)如图2所示的DSC概况；d)在室温与约150℃之间的约0.93wt％损失，如通过TGA所测定；或e)如图2所示的TGA概况。17.一种混合物，所述混合物包含如权利要求15或16所述的固态形式和式(II)的6
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环丙基
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甲氧基嘧啶
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咪唑
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶的第二固态形式。18.如权利要求14所述的固态形式，其中所述固态形式为结晶形式C。19.如权利要求18所述的固态形式，其特征在于如图3所示的XRPD图谱。20.一种混合物，所述混合物包含如权利要求18或19所述的固态形式和式(II)的6
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环丙基
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甲氧基嘧啶
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基)
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咪唑
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶的第二固态形式。21.如权利要求14所述的固态形式，其中所述固态形式为结晶形式D。22.如权利要求21所述的固态形式，其特征在于如图4所示的XRPD图谱。23.一种混合物，所述混合物包含如权利要求21或22所述的固态形式和式(II)的6
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甲氧基嘧啶
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶的第二固态形式。24.如权利要求14所述的固态形式，其中所述固态形式为结晶形式E。
25.如权利要求24所述的固态形式，其特征在于以下至少一者：a)如图5所示的XRPD图谱；b)在约107℃处的吸热峰，如通过DSC所测定；c)如图6所示的DSC概况；d)在室温与约200℃之间的约13.5wt％损失，如通过TGA所测定；e)如图6所示的TGA概况。26.一种混合物，所述混合物包含如权利要求24或25所述的固态形式和式(II)的6
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d]嘧啶的第二固态形式。27.如权利要求14所述的固态形式，其中所述固态形式为结晶形式F。28.如权利要求37所述的固态形式，其特征在于以下一者：a)如图25所示的XRPD图谱；b)在约157℃处的吸热峰，如通过DSC所测定；c)如图26所示的DSC概况。29.一种混合物，所述混合物包含如权利要求27或28所述的固态形式和式(II)的6
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶的第二固态形式。30.如权利要求2所述的固态形式，其中所述固态形式为式(II)的6
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甲氧基嘧啶
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基)
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咪唑
‑2‑
基)苄基)
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶的药学上可接受的盐。31.如权利要求30所述的固态形式，其中所述药学上可接受的盐是在式(II)的6
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(4
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环丙基
‑6‑
甲氧基嘧啶
‑5‑
基)
‑1‑
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(1
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异丙基
‑4‑
(三氟甲基)
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1H
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咪唑
‑2‑
基)苄基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶与药学上可接受的酸之间形成。32.如权利要求30所述的固态形式，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。33.如权利要求32所述的固态形式，其中所述盐酸盐为结晶形式1，其特征在于XRPD图谱具有在12.5
±
0.2、22.4
±
0.2和23.9
±
0.2
°
2θ处的峰。34.如权利要求32所述的固态形式，其特征在于以下至少一者：a)如图7所示的XRPD图谱；b)在约142.1℃处的吸热峰，如通过DSC所测定；c)如图8所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘涵兰，杰里米，
申请(专利权)人：KSQ治疗公司，
类型：发明
国别省市：