包含泛素特异性加工蛋白酶1(USP1)抑制剂和多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的治疗组合制造技术

本公开提供了治疗组合，所述治疗组合包含(i)泛素特异性加工蛋白酶1(USP1)抑制剂和(ii)多聚ADP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含泛素特异性加工蛋白酶1(USP1)抑制剂和多聚(ADP
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核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的治疗组合
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年2月8日申请的美国临时申请No 63/146,937、2020年5月29日申请的美国临时申请No 63/032,245和2020年2月14日申请的美国临时申请No 62/976,864的权益，每个临时申请以引用的方式整体并入本文中。
[0003]经由EFS
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网以电子方式提交的序列表的引用
[0004]电子提交的序列表(名称4195_012PC03_Seqlisting_ST25.txt；大小：7,446字节；创建日期：2021年2月11日)的内容以引用的方式整体并入本文中。


[0005]本公开提供了泛素特异性加工蛋白酶1(USP1)抑制剂和多聚(ADP
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核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的治疗组合。还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括施用所述组合。

技术介绍

[0006]泛素是一种小型(76个氨基酸)蛋白质，它在转录之后连接到靶蛋白。泛素化的结果由缀合于靶蛋白的泛素分子的数目和键拓扑决定。举例来说，表现出赖氨酸48连接的多聚泛素链的蛋白质一般靶向蛋白酶体进行降解，而单泛素化或通过其它赖氨酸连接的多聚泛素链则调控非蛋白水解功能，例如细胞周期调控、DNA损伤修复、转录和胞吞作用。泛素化是一个可逆的过程，被称为去泛素化酶的酶从靶蛋白中去除泛素。
[0007]USP1是一种去泛素化酶，它在DNA损伤修复中发挥作用。USP1与UAF1(USP1相关因子1)相互作用，形成一种复合物，这种复合物是去泛素化酶活性所需的。USP1/UAF1复合物使单泛素化的PCNA(增殖细胞核抗原)和单泛素化的FANCD2(范可尼氏贫血(Fanconi anemia)组互补组D2)去泛素化，单泛素化的PCNA和单泛素化的FANCD2是分别在跨损伤合成(TLS)和范可尼氏贫血(FA)通路中具有重要功能的蛋白质。USP1/UAF1复合物还会使范可尼氏贫血互补组I(FANCI)去泛素化。这两个通路对修复由例如顺铂(cisplatin)和丝裂霉素C(mitomycin C，MMC)的DNA交联剂诱发的DNA损伤来说是必不可少的。
[0008]酶的多聚(ADP
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核糖)聚合酶(PARP)家族在DNA修复和基因组完整性中发挥作用。PARP对于单链断裂修复和碱基切除修复通路来说是至关重要的。关键的酶活性是经由NAD+的裂解和烟酰胺的释放将ADP
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核糖添加到底物蛋白。DNA链的断裂使这一多聚(ADP
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核糖基)化(“PAR化”)活性活化，由此将Par添加到PARP本身和其它的DNA修复酶。PARP对DNA修复蛋白募集到损伤位点来说是至关重要的。
[0009]同源重组是一个DNA修复过程，它对DNA损伤的精确修复来说是至关重要的。BRCA1/2基因以及其它的范可尼氏贫血通路基因(例如RAD51D、NBN、ATM)是同源重组介导的DNA修复的组分。编码同源重组因子的基因中的突变在某些癌症显现过程中发挥作用。PARP抑制剂阻止DNA单链断裂的修复并促进单链断裂转变成双链断裂，这造成了缺乏熟练的双链断裂机制(例如同源重组)的癌细胞发生合成致死。
[0010]对更有效治疗癌症的疗法，例如组合疗法仍然有着未满足的医学需求。

技术实现思路

[0011]本文提供了以下各物的组合：(i)泛素特异性加工蛋白酶1(USP1)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、非晶固体或多晶型物；和(ii)多聚ADP
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核糖聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、非晶固体或多晶型物。本文还提供了使用这类组合治疗患有癌症的受试者的方法。
[0012]在一方面，本公开涉及一种治疗先前接受过用第一多聚ADP
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核糖聚合酶(PARP)抑制剂治疗的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用泛素特异性加工蛋白酶(USP1)抑制剂和第二PARP抑制剂，其中所述第一PARP抑制剂和所述第二PARP抑制剂是相同或不同的PARP抑制剂。
[0013]在一方面，受试者先前未接受过用USP1抑制剂治疗。
[0014]在一方面，用第一PARP抑制剂的治疗中断或中止。在一方面，中断历时至少一周、至少两周、至少三周或至少四周。在一方面，中断至多四周。
[0015]在一方面，在用第一PARP抑制剂治疗期间受试者经历不可接受的毒性和/或不可接受的不良反应。
[0016]在一方面，不可接受的毒性或不良反应是例如血小板减少、贫血或中性粒细胞减少的血液毒性、肺炎、呼吸困难、发烧、咳嗽、喘鸣、放射学异常、高血压、骨髓增生异常综合征/急性骨髓性白血病(MDS/AML)、恶心和/或疲劳。
[0017]在一方面，在用第一PARP抑制剂治疗期间，第一PARP抑制剂的剂量降低。在一方面，第一PARP抑制剂的剂量降低到降低之前的剂量的四分之一、三分之一、二分之一、三分之二或四分之三。
[0018]在一方面，第一PARP抑制剂是奥拉帕尼(olaparib)并且降低之前的剂量是每日服用400mg两次。在一方面，第一PARP抑制剂是奥拉帕尼并且降低之后的剂量是每日服用200mg两次或每日服用100mg两次。
[0019]在一方面，第一PARP抑制剂是尼拉帕尼(niraparib)并且降低之前的剂量是每日服用300mg一次。在一方面，第一PARP抑制剂是尼拉帕尼并且降低之后的剂量是每日服用200mg一次或每日服用100mg一次。
[0020]在一方面，第一PARP抑制剂是他拉唑帕尼(talazoparib)并且降低之前的剂量是每日服用1mg一次。在一方面，第一PARP抑制剂是他拉唑帕尼并且降低之后的剂量是每日服用0.75mg一次、每日服用0.5mg一次或每日服用0.25mg一次。
[0021]在一方面，第一PARP抑制剂是卢卡帕尼(rucaparib)并且降低之前的剂量是每日服用600mg两次。在一方面，第一PARP抑制剂是卢卡帕尼并且降低之后的剂量是每日服用500mg两次、每日服用400mg两次或每日服用300mg两次。
[0022]在一方面，第一PARP抑制剂是奥拉帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼或卢卡帕尼。在一方面，第二PARP抑制剂是奥拉帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼或卢卡帕尼。在一方面，第一PARP抑制剂是奥拉帕尼并且第二PARP抑制剂是奥拉帕尼。在一方面，第一PARP抑制剂是尼拉帕尼并且第二PARP抑制剂是尼拉帕尼。在一方面，第一PARP抑制剂是他拉唑帕尼并且第二PARP抑制剂是他拉唑帕尼。在一方面，第一PARP抑制剂是卢卡帕尼并且第二PARP抑制剂是
卢卡帕尼。
[0023]在一方面，第一PARP抑制剂和第二PARP抑制剂是相同的PARP抑制剂。在一方面，第一PAR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗先前接受过用第一多聚ADP
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核糖聚合酶(PARP)抑制剂治疗的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用泛素特异性加工蛋白酶(USP1)抑制剂和第二PARP抑制剂，其中所述第一PARP抑制剂和所述第二PARP抑制剂是相同或不同的PARP抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者先前未接受过用USP1抑制剂治疗。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述用所述第一PARP抑制剂的治疗中断或中止。4.如权利要求3所述的方法，其中所述中断历时至少一周、至少两周、至少三周或至少四周。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中在用所述第一PARP抑制剂治疗期间，所述受试者经历不可接受的毒性和/或不可接受的不良反应。6.如权利要求1所述的方法，其中所述不可接受的毒性或不良反应是例如血小板减少、贫血或中性粒细胞减少的血液毒性、肺炎、呼吸困难、发烧、咳嗽、喘鸣、放射学异常、高血压、骨髓增生异常综合症/急性骨髓性白血病(MDS/AML)、恶心和/或疲劳。7.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中在用所述第一PARP抑制剂治疗期间，所述第一PARP抑制剂的剂量降低。8.如权利要求7所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂的剂量降低到所述降低之前的剂量的四分之一、三分之一、二分之一、三分之二或四分之三。9.如权利要求7所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂是奥拉帕尼并且所述降低之前的剂量是每日服用400mg两次。10.如权利要求7或9所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂是奥拉帕尼并且所述降低之后的剂量是每日服用200mg两次或每日服用100mg两次。11.如权利要求7所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂是尼拉帕尼并且所述降低之前的剂量是每日服用300mg一次。12.如权利要求7或11所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂是尼拉帕尼并且所述降低之后的剂量是每日服用200mg一次或每日服用100mg一次。13.如权利要求7所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂是他拉唑帕尼并且所述降低之前的剂量是每日服用1mg一次。14.如权利要求7或13所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂是他拉唑帕尼并且所述降低之后的剂量是每日服用0.75mg一次、每日服用0.5mg一次或每日服用0.25mg一次。15.如权利要求7所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂是卢卡帕尼并且所述降低之前的剂量是每日服用600mg两次。16.如权利要求7或15所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂是卢卡帕尼并且所述降低之后的剂量是每日服用500mg两次、每日服用400mg两次或每日服用300mg两次。17.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂是奥拉帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼或卢卡帕尼。18.如权利要求1
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17中任一项所述的方法，其中所述第二PARP抑制剂是奥拉帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼或卢卡帕尼。19.如权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂和所述第二PARP抑制剂是相同的PARP抑制剂。
20.如权利要求1
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19中任一项所述的方法，其中所述第一PARP抑制剂和所述第二PARP抑制剂是不同的PARP抑制剂。21.如权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中所述第二PARP抑制剂的剂量与第一PARP抑制剂的剂量相比有所降低。22.如权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中所述USP1抑制剂是选自由以下组成的组的化合物：(a)式I：(b)式II：(c)式III：和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、非晶固体或多晶型物。23.如权利要求1
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22中任一项所述的方法，其中所述USP1抑制剂和所述第二PARP抑制剂的耐受性良好。24.如权利要求1
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23中任一项所述的方法，其中所述USP1抑制剂减少所述受试者对所述第二PARP抑制剂的暴露。25.如权利要求1
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24中任一项所述的方法，其中所述USP1抑制剂和所述第二PARP抑制剂抑制所述癌症的反弹和/或再生长。26.如权利要求1
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25中任一项所述的方法，其中所述USP1抑制剂和所述第二PARP抑制剂相继施用。27.如权利要求1
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26中任一项所述的方法，其中所述USP1抑制剂和所述第二PARP抑制剂同时施用。28.如权利要求1
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27中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。29.如权利要求1
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28中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌、皮肤癌、子宫癌、腹膜癌和子宫内膜癌和乳腺癌。30.如权利要求29所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。31.如权利要求30所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。
32.如权利要求1
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31中任一项所述的方法，其中所述癌症是BRCA1突变型癌症、BRCA2突变型癌症或BRCA1突变与BRCA2突变型癌症。33.如权利要求29所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。34.如权利要求33所述的方法，其中所述卵巢癌是BRCA1突变型癌症、BRCA2突变型癌症或p53突变型癌症。35.如权利要求33或34所述的方法，其中所述卵巢癌是BRCA1突变型癌症和p53突变型癌症。36.如权利要求33或34所述的方法，其中所述卵巢癌是BRCA1和BRCA2突变型癌症。37.如权利要求33或34所述的方法，其中所述卵巢癌是BRCA2突变型癌症。38.如权利要求1
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28中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由血液癌症和淋巴癌组成的组。39.如权利要求1
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38中任一项所述的方法，其中所述癌症包含具有升高水平的RAD51的细胞。40.如权利要求39所述的方法，其中RAD51的所述升高水平是升高的RAD51蛋白水平。41.如权利要求39所述的方法，其中RAD51的所述升高水平是升高的RAD51蛋白聚集点水平。42.如权利要求39所述的方法，其中从所述癌症获得的样品中处于细胞周期S/G2期的细胞中的至少10％是RAD51阳性。43.如权利要求39所述的方法，其中RAD51的所述升高水平是升高的RAD51 mRNA水平。44.如权利要求39
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43中任一项所述的方法，其中在所述施用之前已检测到RAD51的所述升高水平。45.如权利要求44所述的方法，所述方法还包括在所述施用之前检测从所述受试者获得的癌症样品中的RAD51水平。46.如权利要求1
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45中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：DNA损伤修复通路缺陷癌症、同源重组缺陷癌症、包含具有编码p53的基因中的突变的癌细胞的癌症、包含具有编码p53的基因中的功能丧失型突变的癌细胞的癌症和包含具有编码ATM的基因中的突变的细胞的癌症。47.如权利要求1
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46中任一项所述的方法，其中所述癌症是PARP抑制剂抗性或难治性癌症。48.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用USP1抑制剂，其中所述癌症包含具有升高水平的RAD51的癌细胞。49.如权利要求48所述的方法，其中在所述施用之前已检测到RAD51的所述升高水平。50.如权利要求49所述的方法，所述方法还包括检测从所述受试者获得的癌症样品中的RAD51水平。51.如权利要求48
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50中任一项所述的方法，其中所述方法还包括与所述USP1抑制剂组合向所述受试者施用PARP抑制剂。52.如权利要求51所述的方法，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼或卢卡帕尼。53.一种选择患有癌症的受试者用USP1抑制剂治疗的方法，所述方法包括检测所述癌
症是否包含具有升高水平的RAD51的细胞，其中如果所述癌症包含具有升高水平的RAD51的细胞，则选择所述受试者用USP1抑制剂治疗。54.一种体外鉴定患有对用USP1抑制剂治疗起反应的癌症的受试者的方法，所述方法包括检测从所述受试者获得的癌症样品中的RAD51水平，其中所述癌症样品中升高水平的RAD51指示所述患者对用USP1抑制剂治疗起反应。55.一种能够特异性地检测RAD51的至少一种剂用于鉴定患有对用USP1抑制剂治疗起反应的癌症的受试者的体外用途。56.如权利要求53
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55中任一项所述的方法或用途，其中所述用USP1抑制剂治疗还包括与所述USP1抑制剂组合，用PARP抑制剂治疗。57.如权利要求56所述的方法或用途，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼或卢卡帕尼。58.如权利要求53
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57中任一项所述的方法或用途，其中所述USP1抑制剂是选自由以下组成的组的化合物：(a)式I：(b)式II：(c)式III：和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、非晶固体或多晶型物。59.如权利要求48
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58中任一项所述的方法或用途，其中所述受试者是人。60.如权利要求48
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59中任一项所述的方法或用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌、皮肤癌、子宫癌、腹膜癌和子宫内膜癌和乳腺癌。61.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。62.如权利要求61所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。63.如权利要求48
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62中任一项所述的方法，其中所述癌症是BRCA1突变型癌症、BRCA2突变型癌症或BRCA1突变与BRCA2突变型癌症。64.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述卵巢癌是BRCA1突变型癌症、BRCA2突变型癌症或p53突变型癌症。66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述卵巢癌是BRCA1突变型癌症和p53...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁，
申请(专利权)人：KSQ治疗公司，
类型：发明
国别省市：