胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途。本发明专利技术建立OVA诱导的小鼠哮喘动物模型，通过整体动物实验与离体气管实验等研究方法对胡黄连素硝酮的抗炎、抗氧化与舒张气管作用进行研究。试验结果证实，胡黄连素硝酮能明显改善哮喘模型小鼠的肺组织炎症及其所致肺组织损伤、抑制炎症细胞因子的产生，降低肺湿/干重比值与肺通透指数。提高肺组织匀浆中超氧化物歧化酶与谷胱甘肽的水平，降低脂质过氧化产物丙二醛的水平，改善肺部氧化应激状态。降低离体气管平滑肌张力，改善气管痉挛。本发明专利技术的胡黄连素硝酮可作为活性成分，与药物学上可接受的载体或赋形剂制备防治哮喘的药物组合物。赋形剂制备防治哮喘的药物组合物。赋形剂制备防治哮喘的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
on human airway cells[J].Journal of inflammation.2012,9:6.)。对臭氧暴露的轻度哮喘患者，吸入给予胡黄连素可明显缓解气道对乙酰甲胆碱的高反应性及其导致的气道狭窄(Peters EA,Hiltermann JT,Stolk J.Effect of apocynin on ozone
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induced airway hyperresponsiveness to methacholine in asthmatics[J].Free radical biology&medicine.2001,31(11):1442
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1447.)。在人II型肺泡上皮细胞(A549)中，胡黄连素可通过增加谷氨酰半胱氨酸合成酶的活性而增加细胞内谷胱甘肽的合成，这一作用部分地与转录因子AP
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1的激活有关(Lapperre TS,Jimenez LA,Antonicelli F,Drost EM,Hiemstra PS,Stolk J,MacNee W,Rahman I.Apocynin increases glutathione synthesis and activates AP
‑
1in alveolar epithelial cells[J].FEBS letters.1999,443(2):235
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239.)。胡黄连素还可减轻大鼠在体肺灌流模型中脂多糖诱导的肺损伤，及其所致炎症反应、凋亡和核因子NF
‑/>κB的上调与活化(Chian CF,Chiang CH,Yuan
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Jung C,Chuang CH,Liu SL,Yi
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Han J,Zhang HB,Ryu JH.Apocynin attenuates lipopolysaccharide
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induced lung injury in an isolated and perfused rat lung model[J].Shock.2012,38(2):196
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202.)。
[0009]研究还发现，胡黄连素可剂量依赖性地减轻BALB/c小鼠的关节炎症状，起到改善浮肿，抑制TNF
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α、IL
‑
1β等致炎因子的产生、T细胞介导的免疫反应以及降低血管通透性等作用(Pandey A,Kour K,Bani S,Suri KA,Satti NK,Sharma P,Qazi GN.Amelioration of adjuvant induced arthritis by apocynin.Phytotherapy Research,2009,23(10):1462
‑
1468.)。腹腔注射胡黄连素能有效降低线栓法造成的SD大鼠脑缺血后的梗死率(Tang LL,Ye K,Yang XF,Zheng JS.Apocynin attenuates cerebral infarction after transient focal ischaemia in rats.Journal of International Medical Research.2007,35(4):517
‑
522.)。
[0010]胡黄连素可以通过阻断NADPH氧化酶的亚基，特异性抑制NADPH氧化酶活性，进而抑制其产生超氧阴离子，从而起到清除氧自由基，抑制机体ROS产生的作用。这可改善相关疾病的氧化应激状态与炎症反应等，显示出一定的治疗作用，但胡黄连素的治疗效果通常具有一定的局限性。
[0011]本领域技术人员一直致力于胡黄连素的结构修饰与活性研究，设计合成了若干胡黄连素衍生物，专利号为ZL200610037302.1(胡黄连素的衍生物及其制备方法和应用)和专利号为201010185981.3(胡黄连素衍生物及其制备与应用)的专利中设计合成了若干胡黄连素衍生物。
[0012]N
‑
叔丁基
‑
α
‑
苯基硝酮(N
‑
tert
‑
Butyl
‑
α
‑
Phenylnitrone，PBN)为一个有效的自由基清除剂和抗氧化剂，常被用来修饰其他化合物以增强其抗氧化性能，所获得的衍生化产物一般可以保持母体的原有效果，又可以增强母体的抗氧化活性。
[0013]综上，现有哮喘治疗药物尚有不足之处有待改进，哮喘以慢性炎症为主要治疗目标之一，炎症与氧化应激密切相关，不少研究从抗氧化角度寻找哮喘治疗药物。中药胡黄连的有效成分胡黄连素不但具有抗氧化活性同时具有抗炎作用，但其药效有待提高。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的是针对现有治疗哮喘药物存在的不足之处，提供一种胡黄连素硝酮
在制备防治哮喘药物中的用途。胡黄连素原料易得、来源丰富，与硝酮偶联得到的胡黄连素硝酮显示出抗氧化与抗炎双重作用，具有显著的哮喘防治作用。
[0015]本专利技术目的通过以下技术方案实现：
[0016]式(I)所示结构的胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途，
[0017][0018]所述药物是以胡黄连素硝酮为活性成分，加上药学上可接受的载体或赋形剂制备而成的药剂。
[0019]本课题组设计合成的化合物经过活性筛选，证明胡黄连素硝酮衍生物的生物活性优于母体化合物胡黄连素。因此，本专利技术重点研究胡黄连素硝酮衍生物对哮喘的治疗作用。通过研究发现，胡黄连素硝酮减少肺泡灌洗液中炎细胞的数量，抑制肺泡灌洗液中炎症细胞因子的增高，改善肺组织炎症；可降低肺通透指数，减少肺组织湿/干重比值；可减少肺组织中炎细胞的浸润，使肺泡结构有所恢复，水肿情况减轻，可改善哮喘所致肺组织损伤的病理学变化；可提高肺组织匀浆中超氧化物歧化酶活性与谷胱甘肽含量，并减少丙二醛含量，改善肺组织氧化应激状态；还可降低气管平滑肌张力，对气管平滑肌有明显的舒张作用，可缓解气管痉挛。
[0020]本专利技术通过建立卵清蛋白(OVA)诱导的BALB/c小鼠哮喘模型，观察胡黄连素硝酮对哮喘小鼠肺泡灌洗液(BALF)中的炎细胞、细胞因子，肺通透指数(LPI)，肺湿/干重比值，肺组织超氧化物歧化酶(SOD)活性，谷胱甘肽(GSH)与丙二醛(MDA)水平的影响；采用HE染色观察胡黄连素硝酮对哮喘小鼠肺组织结构及病理学评分的影响；并考察胡黄连素硝酮对OVA诱导的BALB/c哮喘模型小鼠气管平滑肌张力的影响。从抗炎、抗氧化与改善气道张力等方面共同论证胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途。
[0021]实验结果表明，胡黄连素硝酮能减少肺泡灌洗液中炎细胞数量及细胞因子水平，降低肺通透性，减少肺湿/干重比值，显著改善哮喘小鼠的病理状态。胡黄连素硝酮可提高肺组织匀浆中超氧化物歧化酶活性与谷胱甘肽含量，并减少丙二醛含量，改善肺组织的氧化应激状态。离体气管平滑肌张力实验结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构如式(I)所示的胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途，2.根据权利要求1所述的用途，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋杰，李沙，丘智峰，高瑞涛，张志坚，藕洋，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：