应对氧化应激以调节氧化还原平衡、防止氧化应激诱导的细胞损伤和死亡的方法技术

富勒烯化合物和制剂因它们具有抗氧化性质和氧化还原平衡（稳态）性质而被认为可用于减少生物体中的氧化应激。减少生物体中的氧化应激。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】应对氧化应激以调节氧化还原平衡、防止氧化应激诱导的细胞损伤和死亡的方法
本申请要求于2019年11月15日提交的美国非临时申请第16/685,729号的优先权，该申请通过引用方式整体并入本文。版权声明本专利公开内容的一部分包含受版权保护的材料。版权所有者不反对任何人对专利及商标局的文件或记录中所呈现的专利文档或专利公开进行复制，但是对所有其他内容均保留全部版权。

技术介绍


[0001]本专利技术涉及用于调节氧化应激或氧化还原信号传导的组合物。特别地，本专利技术涉及调节氧化应激和氧化还原平衡的富勒烯组合物及相关的酶模拟物。相关技术
[0002]是一种在细胞的抗氧化能力被活性氧(ROS)击垮导致氧化还原失衡时出现的生物状态。活性氧是一种由氧形成的自由基。自由基是含有一个或多个未配对轨道电子的化学物质，因此是不稳定的，并且易于与其他分子反应形成具有较低能态的更稳定的化合物。为了达到这种稳定状态，ROS可与细胞内的蛋白质、脂质和DNA反应。这可使细胞因细胞成分(诸如酶、膜和DNA)的失活而损伤甚至死亡。因此，ROS和氧化应激作为一个整体被认为通过引起或加剧细胞死亡而参与心血管和炎性疾病、癌症和糖尿病等疾病的发生和/或传播。
[0003]ROS可在氧化代谢过程中定期产生，并且在炎性过程中以更有效的水平产生。它也可存在于施用的产品中。在氧化代谢过程中，电子从电子传递链中流失并与氧结合，从而导致超氧阴离子自由基(O2‑
)的形成。在炎症发生时，含有NADPH氧化酶复合物的巨噬细胞和嗜中性粒细胞产生超氧自由基和过氧化氢以帮助破坏外来物质。环境因素诸如烟草烟雾、UV辐射和暴露于大气氧，以及运动时过度劳累和饮酒和食用某些食物，也可导致产生过多的ROS。尽管这些因素中有许多可以避免或限制，但是作为人类，我们的杂食性饮食习惯使我们接触到各种各样的食物，其中一些可能导致肠道中氧化应激的增加。胃肠粘膜中ROS不受控制地增加可导致炎性或缺血性疾病。氧化应激被认为在炎性肠病(IBD)的发生和发展中起作用。炎性刺激物与其细胞受体的结合触发了特定细胞内信号传导途径的活化，从而使炎性介质的产生上调。因此，抗氧化应激机制和抗氧化剂是限制ROS增殖和重建稳定的氧化还原平衡的关键。
[0004]找到可以调节/减少细胞中的氧化应激或氧化还原信号传导的组合物以防止细胞或整个生物体的损伤甚至死亡(细胞死亡即细胞凋亡)，将是有用的。
[0005]生物富勒烯组合物在Murphy，Wilson，Lu的名称为
″
Multisubstituted Fullerenes and Methods for Their Preparation and Characterization
″
的专利6,162,926(Wilson 2000)中有详细报道。生物富勒烯在神经退行性疾病中的应用也有报道。
在转染或转化的经典基因组实验中使用富勒烯添加剂的细节已有广泛描述。
[0006]C60和C70富勒烯的天然混合物和人造混合物均存在。碳烟灰中的富勒烯浓度从自然界中的百万分之几到来自专门设计的制造工艺的碳烟灰中的高得多的浓度(1％
‑
14％)不等。这种
″
所生产的
″
富勒烯烟灰通常为至少70％C60和约25％C70。其他富勒烯诸如C76、C78和C84也以小于5％的量存在(见图1)。在使这些组合物具有水溶性的方法中，向富勒烯添加基团的方法是众所周知的(图2)。向巴基球添加极性基团包括例如添加羟基(多羟基
‑
C60)、硫酸基(FC4S)(见图3)或羧基(诸如C3)(见图4)。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及C60和C70富勒烯在制剂中的组合将减少氧化应激并调节氧化还原信号传导的发现。这防止了因氧化损伤而导致的细胞损伤或细胞死亡。使用本专利技术的组合物可以防止细胞损伤，因此可以延长曾使用本专利技术的组合物处理过的细胞或生物体的寿命。
[0008]因此，在一个实施方案中，提供了一种调节有此需要的活细胞中的氧化应激或氧化还原信号传导的方法，该方法包括施用有效的富勒烯组合物，该富勒烯组合物含有C60或包含至少约70％C60的C60/C70混合物中的一者，其中该组合物调节至少一种活性氧(ROS)并模拟超氧化物歧化酶(SOD)。
[0009]在另一个实施方案中，提供了一种生产e，e，e
‑
C60富勒烯三
‑
丙二酸(C3)的方法，该方法包括以下步骤：a.以乙酸乙酯作为溶剂，使用浓度为1mmol
‑
100mmol的1，8
‑
辛二醇和丙二酸/二环己基碳二亚胺制备tris
‑
连接子(tris
‑
link)；b.大环三聚体与C60富勒烯在含碘/1，8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯的甲苯中反应；以及c.通过色谱法从副产物C3V中纯化C3。
附图说明
[0010]图1示出了C60和C70以及其他可能存在于组合物中的次要富勒烯C76、C78和C84的结构。
[0011]图2示出了取代的富勒烯。
[0012]图3示出了本专利技术的两种典型水溶性C60化合物(多羟基
‑
C60和FC4S)的结构。
[0013]图4是C3的结构。
[0014]图5A是用于产生图5B所示的水溶性2∶1复合物的γ环糊精。
[0015]图6是合成C3大环三聚体中间体的过程。
[0016]图7示出了利用大环三聚体中间体制备C3的过程。
[0017]图8示出了大麻二酚(CBD)的结构。
[0018]图9A示出了谷胱甘肽过氧化物酶模拟物依布硒啉的结构。图9B示出了谷胱甘肽过氧化物酶模拟化合物[2，2
′‑
二硒代双(N，/N
‑
二甲基氨基)甲基苯]双(盐酸)盐。
[0019]图10A示出了用水溶性富勒烯治疗晒伤皮肤之前的结果。图10B示出了用水溶性富勒烯治疗晒伤皮肤之后的结果，显示防止了皮肤死亡和脱皮。
[0020]图11A示出了用水溶性C60衍生物FC4S(图3)治疗疣之前的情况。图11B示出了用水
溶性C60衍生物FC4S(图3)治疗疣之后的情况。
[0021]图12A示出了用水溶性C60处理两周之后的番茄植物。图12B示出了未用水溶性C60处理两周之后的番茄植物。经处理的植物的重量是未经处理的植物的2倍。
具体实施方式
[0022]尽管本专利技术易有许多不同形式的实施方案，但是在附图中示出了并且将在本文中详细描述特定实施方案，应当理解，本公开的此类实施方案被认为是原理的示例，并非旨在将本专利技术限制于所示出和描述的特定实施方案。在以下描述中，相同的参考标号用于描述附图的若干视图中的相同、相似或对应的部分。该详细描述限定了本文所用术语的含义，并具体描述了实施方案以便本领域技术人员实施本专利技术。定义本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种调节有此需要的活细胞中的氧化应激或氧化还原信号传导的方法，所述方法包括施用有效的富勒烯组合物，所述富勒烯组合物含有C60或包含至少约70% C60的C60/C70混合物中的一者，其中所述组合物调节至少一种活性氧ROS并模拟超氧化物歧化酶SOD。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含木炭富勒烯烟灰，所述木炭富勒烯烟灰含有1%
‑
14%的富勒烯的混合物。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含添加谷胱甘肽过氧化物酶模拟物。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述谷胱甘肽过氧化物酶模拟物选自依布硒啉和[2,2'
‑
二硒代
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)甲基苯]双(盐酸)盐。5.根据权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中利用足够的所述组合物来防止动物活细胞中氧化应激诱导的细胞死亡。6.根据权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中利用足够的所述组合物来防止植物活细胞中氧化应激诱导的细胞死亡。7.根据权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中还包括至少一种另外的抗氧化剂。8.根据权利要求1至4中任意一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬，
申请(专利权)人：氧化还原平衡有限责任公司，
类型：发明
国别省市：