替莫唑胺晶体及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及药物化合物的结晶领域，具体涉及替莫唑胺晶体及其制备方法。替莫唑胺晶体的分子式为C6H6N6O2·

【技术实现步骤摘要】
替莫唑胺晶体及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及药物化合物的结晶领域，具体涉及替莫唑胺晶体及其制备方法。

技术介绍

[0002]替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)，由M.F.G Stevens、E.S Newlands等研制，分子式C6H6N6O2，原料药为白色或浅棕色/淡粉色粉末，相对分子质量为194.15，CAS号85622
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93
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1，熔点212℃(分解)，UV最大吸收(95％乙醇)：327nm。替莫唑胺是用于治疗恶性神经胶质瘤的口服烷基化剂，然而它所具有口服生物半衰期短，稳定性和压片性差等缺点，限制了它在临床上的疗效。TMZ是一种前药，可在生理条件下自发水解成活性化合物5
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(3
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甲基
‑1‑
三嗪)咪唑
‑4‑
羟基胺(MTIC)。MTIC进一步分解为5
‑
氨基咪唑4
‑
羟基胺(AIC)和甲基重氮阳离子(CH3N
2+
)，后者是一种活性烷基化物质，可通过DNA甲基化发挥抗肿瘤作用。目前，TMZ是一线化疗药物。然而由于口服后消除迅速，限制了TMZ的临床应用。此外，TMZ还存在稳定性问题，因为它在储存和加工过程中会降解为AIC，这也降低了其有效性。替莫唑胺在体内可自发和很快地降解产生活性代谢物MTIC，从而产生抗肿瘤作用。
[0003]替莫唑胺是烷化剂抗肿瘤药中的氮烯咪唑类，是咪托唑胺类似物，它是在临床上治疗脑部肿瘤最有效的药物之一，具有毒副作用小，耐受性好等优点。研究表明，对各种动物实验肿瘤有明显疗效，包括TLX5淋巴瘤，口服本品对经皮下移植在无胸腺小鼠的脑瘤有明显疗效，它能通过血脑屏障，临床上治疗脑或鞘内瘤和晚期黑色素瘤脑转移，以及成人顽固性多形性成胶质细胞瘤等。目前，替莫唑胺的常规制备工艺是以5
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氨基
‑4‑
甲酰胺基咪唑经亚硝酸重氮化后，再和异氰酸甲酯在二氯甲烷中反应，环合得到替莫唑胺。
[0004]Chemistry
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An Asian Journal在2008，3(7)介绍了通过用溶液结晶和研磨方法，获得除了已知的TMZ X射线晶体结构(形式1)外，在尝试与卡马西平和3
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羟基吡啶
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N
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氧化物共结晶期间，获得了两个新的晶体修饰形式2和3。药物分子的构象异构体A和B通过分子内酰胺N
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HN(咪唑)和N
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HN(四嗪)相互作用而稳定。稳定的构象异构体以形式1和2存在，而两个构象异构体均以形式3结晶。
[0005]US9714250还公开了替莫唑胺的另外3种形态，将替莫唑胺溶解在二甲亚砜(DMSO)中，其中加入第二有机溶剂进行再结晶，从而制备替莫唑胺的结晶形式。其中，第二种有机溶剂是醇、酮、卤代烃或酯，优选地，第二有机溶剂是乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙二醇。其中，当第二有机溶剂从乙醇或甲醇中选择时，结晶形式被确定为相同形式并指定为形式A：当第二有机溶剂选择异丙醇、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯时，结晶形式被确定为相同形式并指定为形式B；当第二有机溶剂为乙二醇时，结晶形式被指定为形式C。
[0006]中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003，34(4)介绍了替莫唑胺形式A、形式B和非结晶态固体颗粒C的制备方法，通过将替莫唑胺溶于丙酮
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水(3：1)，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥，得到替莫唑胺形式A；通过将替莫唑胺溶于丙酮
‑
水(1：3)，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥，得到替莫唑胺形式B；通过
将替莫唑胺溶于热水，加热溶解，趁热过滤，滤液冷却结晶，减压干燥，得到替莫唑胺非结晶态固体颗粒C。通过熔点测定、差热分析、红外光谱、粉末X
‑
射线衍射和热稳定分析，得到替莫唑胺非结晶态固体颗粒C大于替莫唑胺形式B大于替莫唑胺形式A，该文章中未记载3种形态替莫唑胺晶体的溶解特性、溶出度及其生物利用度。
[0007]对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，化学稳定性、熔点、溶解度、溶解速率和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于替莫唑胺而言，本领域存在着这样的需求：适合工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种替莫唑胺晶体及其制备方法。
[0009]为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：
[0010]本专利技术公开了替莫唑胺晶体，替莫唑胺晶体的分子式为C6H6N6O2·
(CH3)2SO，晶体结构属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为结构属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为α＝79.651(2)
°
，β＝84.636(3)
°
，γ＝66.7150(10)
°
，晶胞体积晶胞内最小不对称单元数Z＝2，晶体密度为1.429g/cm3；
[0011]所述替莫唑胺晶体，研磨后使用Cu/Kα射线测量的粉末X
‑
ray衍射图以度表示的2θ在8.56
°
、10.8
°
、12.7
°
、14.8
°
、15.78
°
、16.92
°
、17.16
°
、18.82
°
、19.94
°
、20.12
°
、20.54
°
、20.78
°
、21.34
°
、21.7
°
、22.28
°
、23.71
°
、24.34
°
、24.86
°
处有特征衍射峰；
[0012]所述替莫唑胺晶体，有以下研磨后测量的根据2θ衍射角和I/I0‑
相对强度表示的粉末X
‑
ray衍射特征谱线，使用Cu/Kα射线测量：
[0013][0014]所述替莫唑胺晶体，使用KBr压片测量的红外吸收图谱在3421.0cm
‑1、3324.5cm
‑1、3291.9cm
‑1、3162.7cm
‑1、3116.4cm
‑1、1731.8cm
‑1、1683.6cm
‑1、1608.0cm
‑1、1567.8cm
‑1、1457.9cm
‑1、1408.9cm
‑1、1361.5cm
‑1、1265.1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.替莫唑胺晶体，其特征在于，替莫唑胺晶体的分子式为C6H6N6O2·
(CH3)2SO，晶体结构属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为α＝79.651(2)
°
，β＝84.636(3)
°
，γ＝66.7150(10)
°
，晶胞体积晶胞内最小不对称单元数Z＝2，晶体密度为1.429g/cm3；所述替莫唑胺晶体，研磨后使用Cu/Kα射线测量的粉末X
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ray衍射图以度表示的2θ在8.56
°
、10.8
°
、12.7
°
、14.8
°
、15.78
°
、16.92
°
、17.16
°
、18.82
°
、19.94
°
、20.12
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、20.54
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、20.78
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、21.34
°
、21.7
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、22.28
°
、23.71
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、24.34
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、24.86
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处有特征衍射峰；所述替莫唑胺晶体，有以下研磨后测量的根据2θ衍射角和I/I0‑
相对强度表示的粉末X
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ray衍射特征谱线，使用Cu/Kα射线测量：所述替莫唑胺晶体，使用KBr压片测量的红外吸收图谱在3421.0cm
‑1、3324.5cm
‑1、3291.9cm
‑1、3162.7cm
‑1、3116.4cm
‑1、1731.8cm
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【专利技术属性】
技术研发人员：邹逢霞，徐浩，汤艳峰，王敏敏，王金，胡延强，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：