一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了一类五元并六元杂环化合物的制备和应用，具体地，本发明专利技术提供了一类如下式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有TYK2激酶抑制或调控活性，可以作为治疗TYK2相关病症的药物组合物。物。

【技术实现步骤摘要】
一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途


[0001]本专利技术涉及小分子药物领域，具体地，本专利技术涉及一类TYK2激酶抑制剂及其制 备和用途。

技术介绍

[0002]JAK激酶(Janus kinase)隶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导由细胞因子引 起的JAK
‑
STAT通路激活并将信号传导入细胞核，启动相关基因的转录表达。JAK激 酶家族包含JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶和TYK2激酶，它们通过形成同源二聚 体、异源二聚体或多聚体来发挥其信号传导功能。JAK激酶通过JAK
‑
STAT信号通路 的激活实现对细胞增殖、分化、凋亡及免疫反应等重要事件的调控。其中TYK2激酶 对I型干扰素以及白介素IL
‑
6、IL
‑
10、IL
‑
12、IL
‑
13、IL
‑
23等细胞因子的信号转导至关 重要。JAK激酶是由N端FERM结构域，SH2样结构域，所谓的假激酶结构域(JAK同 源性2，JH2)和具有催化活性的信号PTK结构域(JH1)等多结构域组成的蛋白。其 中，JH2结构域的功能和调节作用被广泛研究，JH2结构域非常类似于真核蛋白激酶， 但显示出与活性激酶不同的模式，包括缺乏催化天冬氨酸，在所有JAK激酶的JH2结 构域中均被天冬酰胺取代，从而将其归类为“假激酶”结构域。JH2结构域对JAK激酶功 能具有关键的调控功能，在未激活状态下，JH2结构域表现出对JH1激酶催化活性的抑 制作用；当细胞因子与其受体结合激活JAK
‑
STAT信号通路时，JH2表现出对JH1催化 活性的促进效应。
[0003]此外JAK
‑
STAT通路在许多癌症中都被持续性激活，这导致了在血液学和实体瘤 中使用JAK抑制剂的多项试验的启动，包括多种激酶抑制剂联合使用的试验。
[0004]近年来，在炎症与自身免疫药物研发方面，靶向细胞因子的抗体或生物制剂不断 涌现，且表现出了优异的临床表现。Tofacitinib是第一个开发用于治疗自身免疫性疾 病的JAK抑制剂，于2012年批准用于类风湿性关节炎的治疗，其表现出对JAK3、JAK1 的高度抑制以及较小程度的JAK2抑制。由于包括促红细胞生成素在内的造血生长因 子通过JAK2来传导信号，因此，在接受第一代泛JAK激酶抑制剂治疗的患者中，常见 到中性粒细胞减少和贫血等不良反应，尤其是在较高剂量的Tofatinib时，因此限制了 其在类风湿性关节炎及其他免疫疾病的临床试验剂量选择。因此，在开发新一代JAK 抑制剂的时候，人们更加关注JAK家族成员之间的特异性、高选择性。依据JAK家族 各成员在细胞因子相关通路中的生物学作用，选择性抑制某一成员可进一步提高治疗 安全窗，避免泛JAK激酶抑制剂所带来的不良反应。然而，由于JAK激酶JH1催化活性 区的高度保守性，使得开发高选择性的JAK1、JAK3或TYK2抑制剂是非常具有挑战的。 研究发现TYK2与多种炎症性疾病的发生如炎症性肠炎，银屑病，皮炎和类风湿关节 炎等密切相关，TYK2缺失突变可抑制IL
‑
12和IL
‑
23通路相关的自身免疫性疾病和炎症 的发生。因此高选择性地抑制TYK2激酶活性有望成为更安全、更有效的治疗手段。 综上所述，本领域尚缺乏新型的TYK2激酶抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一类新型TYK2激酶抑制剂。本专利技术通过靶向TYK2假性激酶 区JH2实现了针对于其他JAK成员更高的选择性，使得其作用疗效更加精准，极大地 改善了药物相关的副反应。
[0006]本专利技术的第一方面，提供了一类如下式I所示的化合物：
[0007][0008]其中，
[0009]A环选自下组：苯环，具有1
‑
3个选自N、S和O的杂原子的5
‑
10元杂芳基，具有1
‑
3 个选自N、S和O的杂原子的4
‑
15元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)；所述苯环、 杂芳基、杂环基可被独立地选自下组的一个或多个取代基团取代：卤素、H、C1‑
C3烷 基、C1‑
C3烷氧基、卤代的C1‑
C3烷基、卤代的C1‑
C3烷氧基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、
‑
CN、 NHR6、NR6R7、酰胺基、SO2R8、SOR8；
[0010]B环选自下组：
[0011]R1选自下组：NHR5，R5为C1
‑
C3的烷基，或氘代C1
‑
C3的烷基；
[0012]R2选自下组：H，苯基，C3‑
C8环烷基，1
‑
3个选自N、S和O的杂原子的3
‑
10元杂环 基，1
‑
3个选自N、S和O的杂原子的5
‑
14元杂芳基；所述苯环、环烷基、杂芳基、杂环 基可被独立地选自下组的一个或多个取代基团取代：卤素，C1‑
C3烷基，C1‑
C3烷氧基， (CH2)
n
OH，卤代的C1‑
C3烷基，卤代的C1‑
C3烷氧基，氧代(＝O)，硫代(＝S)，
‑
CN，NHR6， NR6R7，酰胺基，C3
‑
C6的环烷基，氟代的C3
‑
C6的环烷基，1
‑
3个选自N、S和O的杂原 子的3
‑
6元杂环基；
[0013]R6，R7各自独立地选自C1
‑
C3的烷基，COR8，SO2R8；
[0014]R8选自C1
‑
C3的烷基，C3
‑
C6的环烷基，氟代的C3
‑
C6的环烷基；
[0015]R3，R3’
各自独立选自下组：H、C1‑
C3烷基、卤代的C1‑
C3烷基、环丙基、卤代的环 丙基、氘代C1‑
C3烷基；
[0016]n为0，1，2，3；
[0017]为基团的连接位点；
[0018]附加条件是，式I化合物为化学上稳定的结构。
[0019]在另一优选例中，所述的R1为NHCH3。
[0020]在另一优选例中，所述的化合物具有如下式II、式III、式IV所示的结构：
[0021][0022]在另一优选例中，所述的式I化合物具有式II
‑
a、III
‑
a或式IV
‑
a所示的结构：
[0023]在另一优选例中，所述的A环选自取代或未取代的选自下组的基团：苯环、吡啶 环、其中，所述 取代的定义如本专利技术第一方面中所述。
[0024]在另一优选例中，所述的具有如下式所示的结构：
[0025]其中，R2选自下组：取代或未取代的C3‑
C8本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类如下式I所示的化合物：其中，A环选自下组：苯环，具有1
‑
3个选自N、S和O的杂原子的5
‑
10元杂芳基，具有1
‑
3个选自N、S和O的杂原子的4
‑
15元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)；所述苯环、杂芳基、杂环基可被独立地选自下组的一个或多个取代基团取代：卤素、H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、卤代的C1‑
C3烷基、卤代的C1‑
C3烷氧基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、
‑
CN、NHR6、NR6R7、酰胺基、SO2R8、SOR8；B环选自下组：R1选自下组：NHR5，R5为C1
‑
C3的烷基，或氘代C1
‑
C3的烷基；R2选自下组：H，苯基，C3‑
C8环烷基，具有1
‑
3个选自N、S和O的杂原子的3
‑
10元杂环基，具有1
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3个选自N、S和O的杂原子的5
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14元杂芳基；所述苯环、环烷基、杂芳基、杂环基可被独立地选自下组的一个或多个取代基团取代：卤素，C1‑
C3烷基，C1‑
C3烷氧基，(CH2)
n
OH，卤代的C1‑
C3烷基，卤代的C1‑
C3烷氧基，氧代(＝O)，硫代(＝S)，
‑
CN，NHR6，NR6R7，酰胺基，C3
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C6的环烷基，氟代的C3
‑
C6的环烷基，具有1
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3个选自N、S和O的杂原子的3
‑
6元杂环基；R6，R7各自独立地选自C1
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C3的烷基，COR8，SO2R8；R8选自C1
‑
C3的烷基，C3
‑
C6的环烷基，氟代的C3
‑
C6的环烷基；R3，R3’
各自独立选自下组：H、C1‑
C3烷基、卤代的C1‑
C3烷基、环丙基、卤代的环丙基、氘代C1‑
C3烷基；n为0，1，2，3；为基团的连接位点；附加条件是，式I化合物为化学上稳定的结构。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1为NHCH3。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式II、式III、式IV所示的结构：
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物具有式II
‑
a、III...

【专利技术属性】
技术研发人员：张淑云，程战领，冯志勇，黄磊，江磊，金贤，刘倩，刘胜洋，毛旭东，乔智，尚珂，寿建勇，吴淡宜，谢小平，徐圆，张毅，
申请(专利权)人：轶诺浙江药业有限公司，
类型：发明
国别省市：