色胺酮亚胺类化合物及其衍生物、其合成方法以及应用技术

本发明专利技术公开了一种色胺酮亚胺类化合物及其衍生物，属于有机化学合成及医药领域，该类化合物的结构包含亚胺官能团和吲哚并喹唑啉酮骨架，其合成方法为在室温下，将色胺酮（I）溶于有机溶剂中搅拌，然后加入氮杂叶立德试剂（II），加热搅拌反应，反应结束后分离纯化即得；还公开了该类化合物与吲哚或者吡咯反应的产物6

【技术实现步骤摘要】
色胺酮亚胺类化合物及其衍生物、其合成方法以及应用


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及色胺酮亚胺类化合物及其衍生物、其合成方法以及应用。

技术介绍

[0002]色胺酮是天然的吲哚并喹唑啉酮类生物碱，是许多传统中药的主要成分之一，包括：板蓝根、青黛、蓼蓝、马蓝等。另外，在某些微生物的代谢产物中也能检测到色胺酮。研究表明色胺酮具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎、保护心血管等多种药理活性；其在细菌感染、肿瘤治疗、炎症损伤、病毒侵害等方面展现出较高的药用价值，并且细胞毒性试验与小鼠毒性试验均证实其安全性较好（Appl. Magn. Reson.2015, 46, 781; Arch. Pharmacal. Res.2018, 41, 419; J. Bioadhesion Biofilm Res.2019, 35, 1093; China Pharm.2013, 22, 7）。另外，色胺酮的众多衍生物也具有良好的抗菌、抗肿瘤等生物活性，如：Candidine、Phaitanthrin A/B/D、Cruciferane等（Med. Sci. Monit. 2018, 24, 5668；J. Med. Chem.2013, 56, 8321
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8331；J. Nat. Prod.2008, 71, 1275；Bioorganic Med. Chem. Lett.2015, 25, 3867）。因此，开发各种类型的色胺酮衍生物引起了合成化学家和药物化学家的极大兴趣，并成为药物研发的热点。
[0003]亚胺是一类非常重要的有机合成子，具有高活性、易于获得等优点。亚胺参与的不对称反应一直是有机合成领域研究的热点（Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 3614；Tetrahedron2016, 72, 4449；Chem. Rev.2011, 111, 2626；Beilstein J. Org. Chem.2018, 14, 1349；Chem. Rev.2020, 120, 3721；Adv. Synth. Catal.2021, 363, 3655；）。并且，亚胺已被成功的应用于许多重要的具有生物活性的化合物的合成，包括氨基酸、β
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内酰胺、3
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氨甲基吲哚衍生物等（Acc. Chem. Res.2003, 36, 10；ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 199；Eur. J. Med. Chem.2015, 96, 196；Eur. J. Org. Chem.2007, 2007, 5797；Acc. Chem. Res.2004, 37, 102；）。因此，开发结构新颖的亚胺类化合物，并研究其在有机合成中的应用具有十分重要的现实意义，同时也引起了有机化学家和药物化学家的广泛关注。
[0004]通过文献调研，专利技术人发现，目前以色胺酮为基础衍生的亚胺类化合物的合成及其应用研究尚未见报道。鉴于前述色胺酮衍生物在新药研发中的巨大潜力以及亚胺类化合物在有机合成中的重要地位，设计合成一类色胺酮衍生的亚胺化合物，并研究其用于构建结构新颖的色胺酮衍生物具有非常重要的意义和价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一，就在于提供一类新型的色胺酮亚胺类化合物及其制备方法和应用，以丰富亚胺的种类，并为新药研发提供充足可靠的候选分子。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一类新型的色胺酮亚胺类化合物，具有如下结构式（Ⅲ）所示的结构：
[0007]上述结构式中，R1取代基选自芳基、烷基、氢、卤素、烷氧基、氰基、硝基、酯基、羰基、烷硫基、氨基中的一种或多种；R2取代基选自芳基、烷基、氢、卤素、烷氧基、氰基、硝基、酯基、羰基、烷硫基、氨基中的一种或多种；R3取代基选自酰基，磺酰基，烷氧羰基，膦酰基中的一种。
[0008]本专利技术提供了一类新型的色胺酮亚胺类化合物，该类化合物具有一个亚胺官能团和色胺酮的核心结构单元——吲哚并喹唑啉酮。
[0009]上述色胺酮亚胺类化合物的应用价值在于：1、亚胺是一类非常重要的有机合成子，可用于构建各类有用的化合物，如氨基酸、β
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内酰胺等。本专利技术提供了一类新型的亚胺化合物，其作为亲电试剂可于各种类型的亲核试剂发生反应，构建各式各样的色胺酮衍生物；丰富了亚胺的种类，为有机合成领域提供了一类结构新颖的合成子，具有十分重要的应用价值。
[0010]2、色胺酮及其衍生物往往具有很好的抗菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性，例如：Candidine（结构如下图所示）具有良好的抗肿瘤活性，对小鼠Lewis肺癌及黑色素瘤细胞株B16均有抑制作用（Med. Sci. Monit. 2018, 24, 5668；CN201310194601.6）；Phaitanthrin A （结构如下图所示）对MCF
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7、NCI
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H460和SF
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268细胞系具有良好的细胞毒性，其还是弓形虫生命周期的有效抑制剂，且具有较低的宿主细胞毒性（J. Nat. Prod. 2008, 71, 1275）。色胺酮及其衍生物的结构与本专利技术所提供的新的化合物色胺酮亚胺具有相同的核心骨架（吲哚并喹唑啉酮）。因此，可以合理预测本专利技术所提供的色胺酮亚胺参与反应得到的各类产物也具有潜在的生物活性，其可为新药筛选提供充足的化合物源，是开发新药的重要来源。
[0011]3、色胺酮亚胺与吲哚或吡咯反应的产物——6
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氨基
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(3
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吲哚基)吲哚并喹唑啉酮或6
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氨基
‑6‑
(2
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吡咯基)吲哚并喹唑啉酮类化合物，经体外活性测试表明，均具有明显的抗肿瘤活性。这一结果佐证了色胺酮亚胺参与反应获得的产物具有良好的生物活性；也表明了本专利技术在药物研发领域的应用潜力，。
[0012]本专利技术的目的之二，在于提供色胺酮亚胺类化合物的合成方法，采用的技术方案为，包括如下步骤：
（1）在室温下，将色胺酮（I）置于有机溶剂中搅拌，加入氮杂叶立德试剂（Ⅱ），然后加热搅拌反应12
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48 h，待反应完毕后，直接分离纯化即得到色胺酮亚胺类化合物；其中，所述色胺酮（Ⅰ）具有如下结构：
[0013]所述氮杂叶立德试剂（Ⅱ）具有如下结构：
[0014]合成路线为：
[0015]本专利技术采用上述的合成方法，合成了一系列新的色胺酮亚胺类化合物。
[0016]作为优选的技术方案：所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、硝基苯、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、1,4
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二氧六环、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丁酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或者多种混合。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.色胺酮亚胺类化合物，其特征在于，具有如下结构式（Ⅲ）所示的结构：；上述结构式中，R1取代基选自芳基、烷基、氢、卤素、烷氧基、氰基、硝基、酯基、羰基、烷硫基、氨基中的一种或多种；R2取代基选自芳基、烷基、氢、卤素、烷氧基、氰基、硝基、酯基、羰基、烷硫基、氨基中的一种或多种；R3取代基选自酰基，磺酰基，烷氧羰基，膦酰基中的一种。2.权利要求1所述的色胺酮亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在室温下，将色胺酮（I）置于有机溶剂中搅拌，加入氮杂叶立德试剂（Ⅱ），然后加热搅拌反应12
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48 h，待反应完毕后，直接分离纯化，即得；其中，所述色胺酮（Ⅰ）具有如下结构：，所述氮杂叶立德试剂（Ⅱ）具有如下结构：。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、硝基苯、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、1,4
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二氧六环、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丁酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或者多种混合；所述反应物氮杂叶立德（II）的用量最低为色胺酮（I）的0.9摩尔当量；所述反应温度为25~200℃。4.采用权利要求1所述的化合物制备得到的6
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氨基
‑6‑
芳基吲哚并喹唑啉酮类化合物，其特征在于，具有如下结构式（Ⅳ）所示的结构：；上述结构式中，R1取代基选自芳基、烷基、氢、卤素、烷氧基、氰基、硝基、酯基、羰基、烷硫基、氨基中的一种或多种；R2取代基选自芳基、烷基、氢、卤素、烷氧基、氰基、硝基、酯基、羰
基、烷硫基、氨基中的一种或多种；R3取代基选自酰基、、磺酰基、烷氧羰基、膦酰基中的一种；Ar基团选自各类芳基包括但不限于吲哚、吡咯、苯、吡啶、噻吩、呋喃、苯并噻吩、苯并呋喃、喹...

【专利技术属性】
技术研发人员：游勇，袁伟成，张颜萍，李婷婷，王振华，赵建强，甘国英，段思洋，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：