一种化学酶法合成西他列汀中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种化学酶法合成西他列汀中间体的方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的收率不高的问题，提供一种化学酶法合成西他列汀中间体的方法，该方法包括以下步骤：在有机碱的作用下，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其盐酸盐进行取代反应，得到中间体式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物在丙二酸脱羧酶的作用下进行脱羧反应脱去一分子酯基得到相应的中间体N

【技术实现步骤摘要】
一种化学酶法合成西他列汀中间体的方法


[0001]本专利技术涉及一种化学酶法合成西他列汀中间体的方法，属于药物中间体合成


技术介绍

[0002]西他列汀用于治疗2
‑
型糖尿病，于2006年10月，美国FDA批准上市。该药具有新颖的作用机制，服用后能够降低DPP
‑
4的活性，减少对肠促胰岛素的降解，由此触发糖尿病患者的胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。
[0003]目前合成磷酸西他列汀的方法中，(2Z)
‑4‑
氧代
‑4‑
[3
‑
(三氟甲基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪
‑7‑
(8H)
‑
基]‑1‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁
‑2‑
酮是其关键中间体,结构式如下所示。
[0004][0005]现有工艺中主要有利用三氟苯乙酸、麦氏酸、特戊酰氯等反应生成2,2
‑
二甲基
‑5‑
[(2,4,5
‑
三氟苯基L)乙酰基]‑
1,3
‑
二氧
‑
4,6
‑
二酮，再与吡嗪盐酸盐酸盐合成目标产物，总收率约为65％，其反应的化学反应式如下：
[0006][0007]该合成路线中，产生大量酸性废水，且使用昂贵的原料，三氟苯乙酸，麦氏酸，且特戊酰氯刺激性气味，总体来说，成本较高，环保性差，产物收率不高的缺陷。
[0008]又如中国专利申请(公开号：CN 102627648B)公开的一种西他列汀的制备方法，该方法包括3
‑
三氟甲基
‑
[1，2，4]三唑并[4，3
‑
a]哌嗪的盐酸盐与丙二酸甲酯酰氯在常温下进行缩合反应，再得到相应的产物。其也是采用酰氯类原料进行反应，同样存在刺激性气味，环保性不好的问题。

技术实现思路

[0009]本专利技术针对以上现有技术中存在的问题，提供一种化学酶法合成西他列汀中间体的方法，解决的问题是如何实现副产物少和产物收率高和对环境友好。
[0010]本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种化学酶法合成西他列汀中间体的方法，该方法包括以下步骤：
[0011]A、在有机碱的作用下，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其盐酸盐进行取代反应，得到中间体式Ⅳ化合物；
[0012][0013]B、式Ⅳ化合物在丙二酸脱羧酶的作用下进行脱羧反应脱去一分子酯基得到相应的中间体式
Ⅴ
化合物N
‑
乙氧酰甲基吡嗪；
[0014][0015]C、在醇盐的存在下，将式
Ⅴ
化合物N
‑
乙氧酰甲基吡嗪与三氟苯乙酮在醇溶剂一中进行缩合反应得到式
Ⅵ
化合物；将式
Ⅵ
化合物转化为最终产物式Ⅰ化合物西他列汀中间体；
[0016][0017]本专利技术通过提供新的路线，以溴代丙二酸二乙酯为原料，先与吡嗪或其盐酸盐进行亲电取代反应，能够使反应温和进行，且由于采用溴代丙二酸二乙酯为原料，避免了采用酰氯等对环境污染大的原料，具有对环境友好的优点，并使反应在有机碱的存在下，能够有效的中和反应过程中形成的小分子酸，更有利于反应的进行，提高中间产物的收率和纯度质量；然后，在通过酶法使在脱羧酶的作用下脱去一分子酯基形成中间体N
‑
乙氧酰甲基吡嗪，具有转化率高，副产物少的优点，且反应条件温和绿色环保，对环境友好，也更有利保证该步中间产物的收率和纯度质量，再经过缩合反应得到目标产物，整个路线反应步骤少，转化率高，具有产物纯度和收率高的优点，且反应条件温和，操作简单，更有利于工业化生产。
[0018]在上述化学酶法合成西他列汀中间体的方法中，作为优选，步骤A中所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、哌啶和吡啶中的一种或几种。采用上述有机碱能够有效的中和在反应过程中产生的小分子酸，且也能更好的减少其它副产物的产生，杂质含量低，具有中间产物纯度高的优点。
[0019]在上述化学酶法合成西他列汀中间体的方法中，作为优选，步骤A中所述取代反应在腈类溶剂中进行。有利于使反应原料溶解，提高反应效率，且能使反应温和进行。作为进一步的优选，所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈和丁腈中的一种或几种。
[0020]在上述化学酶法合成西他列汀中间体的方法中，作为优选，步骤A中所述取代反应的温度控制在80℃～回流温度下进行。
[0021]在上述化学酶法合成西他列汀中间体的方法中，作为优选，步骤C中所述醇盐选自甲醇钠、乙醇钠和乙醇钾中的一种或几种。能够提供强碱性环境，使更有利于α
‑
H脱去的效果。
[0022]在上述化学酶法合成西他列汀中间体的方法中，作为优选，步骤C中所述醇溶剂一选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种。
[0023]在上述化学酶法合成西他列汀中间体的方法中，作为优选，步骤C中所述将式
Ⅵ
化合物转化为最终产物式Ⅰ化合物西他列汀中间体的具体为：
[0024]将式
Ⅵ
化合物加入醇溶剂二中加热到回流状态下进行保温反应，反应结束后，蒸馏除去溶剂，再加入非水溶性溶剂升温溶清，再降温析晶，得到最终产物式Ⅰ化合物西他列汀中间体。在醇溶剂二下进行回流反应，有利于反应进行，且采用醇溶剂对环境友好。
[0025]作为更进一步的优选，所述保温反应的温度为60℃～回流温度；所述溶清温度为40℃～60℃。在溶清之后，再进行降温析晶，有利于更好的除去杂质，更进一步有效的提高产物的纯度质量。
[0026]在上述化学酶法合成西他列汀中间体的方法中，作为优选，所述醇溶剂二选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种；所述非水溶性溶剂选自甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一种或几种。
[0027]在上述化学酶法合成西他列汀中间体的方法中，作为优选，步骤B中所述脱羧反应的温度为40℃～60℃。
[0028]在上述化学酶法合成西他列汀中间体的方法中，步骤B中的脱羧酶采用一般的脱羧酶均能够使反应有效进行。作为优选，采用丙二酸脱羧酶或谷氨酸脱羧酶，进一步讲，最好使在脱羧酶和辅酶的共同存在下进行，辅酶可以采用PLP(磷酸吡哆醛)。最好使所述丙二酸脱羧酶的用量为N
‑
丙二酸二乙酯亚甲基吡嗪的质量的1.5～2.0倍，所述辅酶的用量为丙二酸脱羧酶的质量的0.1％～0.5％。
[0029]在上述化学酶法合成西他列汀中间体的方法中，作为优选，最好使所述式Ⅲ化合物或其盐酸盐、式Ⅱ化合物与有机碱的摩尔比为1：1.0～1.2：1.0～1.2。更好的提高原料的利用率，减少浪费。
[0030]进一步的最好使所述步骤C中的式
Ⅴ
化合物N
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化学酶法合成西他列汀中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在有机碱的作用下，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其盐酸盐进行取代反应，得到中间体式Ⅳ化合物；B、式Ⅳ化合物在丙二酸脱羧酶的作用下进行脱羧反应脱去一分子酯基得到相应的中间体式
Ⅴ
化合物N
‑
乙氧酰甲基吡嗪；C、在醇盐的存在下，将式
Ⅴ
化合物N
‑
乙氧酰甲基吡嗪与三氟苯乙酮在醇溶剂一中进行缩合反应得到式
Ⅵ
化合物；将式
Ⅵ
化合物转化为最终产物式Ⅰ化合物西他列汀中间体；2.根据权利要求1所述化学酶法合成西他列汀中间体的方法，其特征在于，步骤A中所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、哌啶和吡啶中的一种或几种。3.根据权利要求1所述化学酶法合成西他列汀中间体的方法，其特征在于，步骤A中所述取代反应在腈类溶剂中进行。4.根据权利要求3所述化学酶法合成西他列汀中间体的方法，其特征在于，所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈和丁腈中的一种或几种。5.根据权利要求1
‑
4任意一项所述化学酶法合成西他列汀中间体的方法，其特征在于，步骤A中所述取代反应的温度控制在80℃～回流温度下...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾学新，苏建，虞盛舟，吴鹏森，陈恬，
申请(专利权)人：江苏八巨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：