一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法，所述方法包括：以４－【（４－氯苯基）苯基】－１－羟乙基哌嗪和氯乙酸钠为反应底物，以碱金属氢氧化物为催化剂，于有机溶剂中、在５～４０℃下进行缩合反应，缩合反应结束后，反应得到西替利嗪母核化合物经分离后与氯化氢气体进行成盐反应，制得所述盐酸西替利嗪。本发明专利技术方法工艺过程简单，所用原料简单易得，操作安全，产生的三废少，并且得到的盐酸西替利嗪产品纯度高，满足英国药典和欧洲药典的标准。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高纯度盐酸西替利嗪(化学名2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐)的制备方法，属于医药化工
(二) 背景4支术盐酸西替利。秦(Cetirizine Hydrochloride)具有如通式1所示结构，是新一代的H1受体拮抗剂，最早是由比利时化学联合公司(UCB)开发，1987年首次在比利时上市，它作为长效的选择性口服强效抗变态反应药物，具有对H1受体选择性高，半衰期长，无镇静作用，中枢神经系统不良反应少等优点。临床上已广泛用于治疗呼吸系统、皮肤和眼部过^:性疾病，并可用于儿童，因此，上市18个月后其欧洲市场占有率已达27%。此后，又相继在法国、英国、西班牙等国上市，本品上市后在欧洲一直居抗组胺药物的首位。现在美国和加拿大也已获批准上市。ci-2HC1CH2CH2OCH2COOH盐酸西替利噢的制备方法，目前报道的方法有很多，但通常采用的基本路线都是以4-氯二苯曱酮为原料，经过还原、氯代、上哌嗪、上氯乙醇，得到关键中间体4-(4-氯苯基)苯基-1-羟乙基哌嗪，然后再与氯乙酸钠反应得到西替利嗪母核，成盐得到成品。反应线路如下图<formula>formula see original document page 5</formula>通式2 通式1盐酸西替利溱的合成方法基本上都遵循上面这条路线，有些只是在反应控制还有催化剂的选择上有所不同。由于4-U-氯苯基)苯基-l-羟乙基旅溱(如通式2结构式所示)的生产技术已经非常成熟，成本已经很低，国内已经有很多工厂进行生产。现在，主要的技术瓶颈已经集中在最后一步的氯乙酸钠缩合上面。目前，国内文献报道最后的合成工艺一般是以4-(4-氯苯基)苯基-l-羟乙基咪溱为原料，叔丁醇为溶剂，在叔丁醇钾的催化下与氯乙酸钠进行缩合，经过一系列后处理，最后与氯化氢气体成盐得到盐酸西替利嗪。(参考文献《盐酸西替利唤合成工艺改进》，《广东化工》2008年第9期66 67，作者刘补娥；《盐酸西替利溱的合成工艺改进》 《天津医科大学学报》2003年第4期488-499,作者何永志)这些文献都是采用叔丁醇钾作为催化剂进行缩合反应，质量收率在50%左右。总所周知，叔丁醇钾价格昂贵，化学性质非常活泼，危险性大(与水会爆炸)，另外，由于叔丁醇钾的催化活性太强，很容易产生二取代的发生，得到的产品难以提纯。总体来说，以叔丁醇钾作为催化剂进行缩合反应，技术上没有优势，产品质量难以保证，并且生产危险性大，工业化有一定难度。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供一种生产工艺安全、清洁、低成本、高质量的盐酸西替利。秦的合成方法。，所述方法包括以4-(4-氯苯基)苯基-l-羟乙基哌嗪和氯乙酸钠为反应底物，以碱金属氢氧化物为催化剂，于有机溶剂中、在5 40。C下进行缩合反应，缩合反应结束后，反应得到西替利溱母核化合物经分离后与氯化氢气体进行成盐反应，制得所述盐酸西替利。秦。本专利技术关键在于以成本低的碱金属氢氧化物替代价格昂贵且活性很强的叔丁醇钾作为催化剂，其他参数可参照现有方法进行。6所述有机溶剂为常规适用于羟乙基哌。秦和氯乙酸钠缩合的惰性有机溶剂，本专利技术中优选为二曱基亚砜(DMSO )或N，N-二甲基曱酰胺(DMF ),更优选为DMF。所述反应底物及催化剂用量可参照常规用量，本专利技术中，所述碱金属氲氧化物与4-(4-氯苯基)苯基-l-羟乙基哌嗪物质的量之比优选为2~4.5: 1。所述催化剂优选为氢氧化钠或氢氧化钾，更优选为氢氧化钾。本专利技术所述缩合反应时间推荐为3~16小时。所述西替利嗪母核化合物分离可按本领域常规方法进行，本专利技术中所述西替利。秦母核化合物分离方法如下缩合反应结束后，加入适量水搅拌得到混合液，调节混合液pH值至9 11,用洗涤溶剂1萃取1 3次，取水层调pH值至7 8，用洗涤溶剂2萃取1 3次，取水层调pH至3 5,用洗涤溶剂3萃取1 3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量含1 4个石灰原子的醇钠或醇钾水溶液，升温回流，回流2 4个小时后，冷却，抽滤，取滤饼加入足量水溶解，调pH至3 5,活性炭吸附，用洗涤溶剂4萃取1 3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量丙酮，无水硫酸钠干燥，得到含有西替利嗪母核化合物的滤液进行下一步的成盐反应；所述洗涤溶剂1 4各自独立为下列之一曱苯、乙酸乙酯、曱酸乙酯、二氯曱烷、三氯甲烷、正己烷，优选为甲苯。调节pH使用稀酸溶液，可为稀盐酸或稀硫酸。所述含1~4个碳原子的醇钠或醇钾优选为曱醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钟。具体的，所述成盐反应如下往含有西替利溱母核化合物的滤液中通入干燥氯化氢气体至滤液pH为0.5~3.5，搅拌使反应完全，干燥，得到所述盐酸西替利。秦。具体的，所述方法如下(1) 在反应容器中加入足量4-(4-氯苯基)苯基小羟乙基哌。秦和适量DMSO或DMF，搅拌，加入氩氧化钠或氢氧化钾，搅拌，于5 2(TC下加入氯乙酸钠，于5 40。C反应12 18小时；所用氢氧化钠或氢氧化钾与4-(4-氯苯基)苯基-l-羟乙基哌溱物质的量之比为2~4.5: 1;(2) 往步骤(1 )反应液加入足量水，搅拌，搅拌得到混合液，以稀盐酸调节混合液pH值至9 11,用甲苯萃取1~3次，取水层以1(T/。左右的盐酸调pH值至7 8，用曱苯萃取1 3次，取水层以10。/。左右的盐酸调pH至3 5,用二氯曱烷萃取1 3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量含1 4个碳原子的醇钠或醇钾水溶液，升温回流，回流2~4个小时后，冷却，抽滤，f又滤饼加入足量水溶解，以10。/o左右的盐酸调pH至3 5，活性炭吸附，用二氯曱烷萃取1 3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量丙酮，无水硫酸钠干燥，得到含有西替利嗪母核化合物的滤液；(3) 往步骤(2)滤液中通入干燥氯化氢气体至滤液pH为0.5 3.5，搅拌使反应完全，过滤、干燥，得到所述盐酸西替利嗪。本专利技术方法工艺过程简单，所用原料简单易得，操作安全，产生的三废少，并且得到的盐酸西替利口秦产品纯度高，满足英国药典和欧洲药典的标准。本专利技术和现有技术相比，具有如下突出优点和积极效果1、以碱金属氩氧化物替代叔丁醇钾作为催化剂进行缩合反应，减少二取代反应的发生，大大降低了盐酸西替利嗪的生产原料成本，提高了收率，本专利技术的原料成本仅为现在普遍生产方法的三分之一 ；2、 相比现有工艺在缩合反应中都需要长时间的回流反应，本工艺大大降低了生产中的能耗，本专利技术所述的工艺，反应条件温和，基本在室温左右的条件下反应；3、 用片碱或氬氧化钾取代价格昂贵并且活性很强的叔丁醇钾作为催化 剂，降低成本的同时，也减少了运输、储存和生产过程中的不安全因 素，确保了操作人员的人身安全；4、 大大减少了废水的产生量，属清洁生产工艺，在环保上有积极的意义；5、 可以稳定得到符合欧洲药典和英国药典的产品，提高了最终的产品质 量。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述,但本专利技术的保护范围 并不仅限于此主反应方程式ci画c卜C卜CH2COONaHCI gas1|CH2CH2OH 通式22HC1CH2CH2OCH2COOH通式1实施例1:在1000ml的四口瓶中，加入100g的4-(4-氯苯基)苯基-1-羟乙9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法，所述方法包括：以４－【（４－氯苯基）苯基】－１－羟乙基哌嗪和氯乙酸钠为反应底物，以碱金属氢氧化物为催化剂，于有机溶剂中、在５～４０℃下进行缩合反应，缩合反应结束后，反应得到西替利嗪母核化合物经分离后与氯化氢气体进行成盐反应，制得所述盐酸西替利嗪。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法，所述方法包括以4-(4-氯苯基)苯基-1-羟乙基哌嗪和氯乙酸钠为反应底物，以碱金属氢氧化物为催化剂，于有机溶剂中、在5～40℃下进行缩合反应，缩合反应结束后，反应得到西替利嗪母核化合物经分离后与氯化氢气体进行成盐反应，制得所述盐酸西替利嗪。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为二甲基亚砜或N,N-二曱基甲酰胺。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱金属氢氧化物与4-(4-氯 苯基)苯基-l-羟乙基哌嗪物质的量之比为2~4.5: 1。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂为氢氧化钠或氲氧化钾。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于所述催化剂为氢氧化钾。6. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述缩合反应时间为3 16小时。7. 如权利要求1 6之一所述的方法，其特征在于所述西替利嗪母核化合物分 离方法如下缩合反应结束后，加入适量水搅拌得到混合液，调节混合液 pH值至9 11,用洗涤溶剂1萃耳又1 3次，取水层调pH值至7 8,用洗涤 溶剂2萃取1 3次，取水层调pH至3 5,用洗涤溶剂3萃取1 3次，合 并有机层，浓缩至干，加入足量含1 4个碳原子的醇钠或醇钾水溶液，升 温回流，回流2 4个小时后，冷却，抽滤，取滤饼加入足量水溶解，调pH 至3 5，活性炭吸附，用洗涤溶剂4萃取1 3次，合并有机层，浓缩至干， 加入足量丙酮，无水硫酸钠干燥，得到含有西替利。秦母核化合物的滤液进 行下一步的成盐反应；所述洗涤溶剂1 4各自独立为下列之...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜维斌，倪晟，
申请(专利权)人：杭州和素化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]