一种盐酸左西替利嗪片的有关物质及其分析检测方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸左西替利嗪片的有关物质及其分析检测方法，制备方法包括：高温破坏：将盐酸左西替利嗪原料药于120～140℃破坏24～36小时；富集：将高温破坏样品溶于75％～85％的甲醇水溶液中，搅拌，抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物；粗品制备：将浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，依次用20:1、10:1和5:1的二氯甲烷‑甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集5:1洗脱部分，浓缩得粗品；精制：将粗品用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为45％～55％的乙腈水溶液，等度洗脱，收集第6～10个柱体积洗脱液，浓缩，冷冻干燥即得所述有关物质。该有关物质为首次报道，在盐酸左西替利嗪原料药和片剂中均可检测到该成分，且含量较高(大于万分之五)，有必要对其进行分析控制。

Levocetirizine Hydrochloride Tablets related substance and its analysis and detection method

The present invention discloses related substances and analysis detection method for Levocetirizine Hydrochloride Tablets, the preparation method comprises: high temperature damage: levocetirizine hydrochloride raw medicine from 120 to 140 DEG C destruction 24 ~ 36 hours; enrichment: high temperature damage of the sample dissolved in 75% ~ 85% methanol solution, stirring, filtering, the filtrate was collected, concentrated under reduced pressure to concentrate; crude preparation: concentrate by normal phase silica gel column chromatography, followed by dichloromethane methanol mixed solvent gradient 20:1, 10:1 and 5:1 collected 5:1 elution, elution, concentration of crude; refined: crude product by reversed-phase silica gel column purification, fixed phase eighteen alkyl silane bonded silica, the mobile phase was 45% ~ 55% acetonitrile water solution, isocratic elution, collecting sixth to 10 column volume of eluent, concentration and freeze drying to obtain the related substances. The related substances were reported for the first time, which can be detected in the raw materials and tablets of cetirizine hydrochloride, and the content is higher (more than 5/10000).

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂分析领域，具体涉及一种盐酸左西替利嗪片的有关物质及其分析检测方法。
技术介绍
盐酸左西替利嗪片为口服选择性组胺H1受体拮抗剂，是新一代高效非镇静抗组胺剂。盐酸左西替利嗪是盐酸西替利嗪的旋光体，适用于季节性过敏性鼻炎、长年过敏性鼻炎和荨麻疹的治疗，也用于减轻感冒时的过敏症状。在临床上比盐酸西替利嗪具有更高的药效、更好的安全性。盐酸西替利嗪R-异构体对H1-受体的亲和力是盐酸西替利嗪的2倍，为高选择性外周H1-受体拮抗剂。盐酸左西替利嗪于2001年由比利时UCB公司首先于德国上市，随后又在英国上市，2005年在法国上市。盐酸左西替利嗪片的活性成分为盐酸左西替利嗪，其化学结构式如下：
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸左西替利嗪片的有关物质及其分析检测方法。本专利技术的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种盐酸左西替利嗪片中的有关物质，化学结构式如下：上述有关物质的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，高温破坏：将盐酸左西替利嗪原料药置于120～140℃条件下破坏24～36小时；步骤S2，富集：将上述高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为75％～85％的甲醇水溶液中，搅拌，抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物；步骤S3，粗品制备：将上述浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，依次用体积比为20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集5:1洗脱部分，浓缩得粗品；步骤S4，精制：将上述粗品用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为45％～55％的乙腈水溶液，等度洗脱，收集第6～10个柱体积洗脱液，浓缩，冷冻干燥即得所述有关物质。进一步地，所述的制备方法包括如下步骤：步骤S1，高温破坏：将盐酸左西替利嗪原料药置于130℃条件下破坏30小时；步骤S2，富集：将上述高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为80％的甲醇水溶液中，搅拌，抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物；步骤S3，粗品制备：将上述浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，依次用体积比为20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集5:1洗脱部分，浓缩得粗品；步骤S4，精制：将上述粗品用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为50％的乙腈水溶液，等度洗脱，收集第7～9个柱体积洗脱液，浓缩，冷冻干燥即得所述有关物质。上述有关物质的分析方法，包括如下参数：色谱柱：Hypersil BDS C18(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：A为乙腈，B为含0.02mol/L磷酸二氢铵的水溶液(磷酸调节pH值至3.5)；梯度洗脱程序：0～5min，A 28％；5～30min，A 28％→75％；30～35min，A 75％；35～40min，A 75％→28％；40～45min，A 28％；流动相流速：1.0mL·min-1；检测波长：230nm；柱温：35℃；进样量：10μL。上述有关物质在盐酸左西替利嗪片有关物质检查中作为对照品的用途。本专利技术的优点：专利技术人在盐酸左西替利嗪片有关物质研究过程中，通过调整色谱条件，检测到一个与盐酸左西替利嗪色谱保留行为非常接近的色谱峰，并制备出了该色谱峰对应的化学标准品，经鉴定为本专利技术提供的有关物质。该有关物质为首次报道，在盐酸左西替利嗪原料药和片剂中均可检测到该成分，且含量较高(大于万分之五)，有必要对其进行分析控制。附图说明图1为本专利技术有关物质氢谱数据归属图；图2为本专利技术有关物质碳谱数据归属图。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此限定本专利技术保护范围。尽管参照较佳实施例对本专利技术作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本专利技术的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本专利技术技术方案的实质和范围。实施例1：有关物质的制备和结构确证取10g盐酸左西替利嗪原料均匀摊在培养皿中，置于烘箱中，130℃破坏30小时。然后，将高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为80％的甲醇-水溶液中，搅拌20分钟，用抽滤漏斗抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物7.3g；然后将浓缩物用10ml甲醇溶解，用20g粒度为100～200目的正相硅胶拌样，挥干溶剂，用150g粒度为200～300目的正相硅胶作为分离硅胶进行柱色谱分离，依次用体积比为20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集5:1洗脱部分(每个比例洗脱10个柱体积)，减压浓缩得粗品4.5g；然后将粗品用乙腈体积百分浓度为50％的乙腈水溶液溶解，用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为50％的乙腈-水，等度洗脱，收集第7～9个柱体积的洗脱液，减压浓缩，冷冻干燥得粉末2.3g。HPLC归一化纯度大于98％。结构确证：HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z 409.1312，结合核磁特征可得分子式为C21H23ClN2O3。氢谱数据及归属见图1(ppm,methanol-d4,500MHz)；碳谱数据及归属见图2(ppm,methanol-d4,150MHz)。综合质谱和核磁数据，结合左西替利嗪的结构确证数据可确证该物质的化学结构式如下所示：实施例2：有关物质的制备取10g盐酸左西替利嗪原料均匀摊在培养皿中，置于烘箱中，120℃破坏36小时。然后，将高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为75％的甲醇-水溶液中，搅拌20分钟，用抽滤漏斗抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物7.2g；然后将浓缩物用10ml甲醇溶解，用20g粒度为100～200目的正相硅胶拌样，挥干溶剂，用150g粒度为200～300目的正相硅胶作为分离硅胶进行柱色谱分离，依次用体积比为20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集5:1洗脱部分(每个比例洗脱10个柱体积)，减压浓缩得粗品4.3g；然后将粗品用乙腈体积百分浓度为45％的乙腈水溶液溶解，用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为45％的乙腈-水，等度洗脱，收集第8～10个柱体积的洗脱液，减压浓缩，冷冻干燥得粉末2.2g。HPLC归一化纯度大于98％。实施例3：有关物质的制备取10g盐酸左西替利嗪原料均匀摊在培养皿中，置于烘箱中，140℃破坏24小时。然后，将高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为85％的甲醇-水溶液中，搅拌20分钟，用抽滤漏斗抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物7.4g；然后将浓缩物用10ml甲醇溶解，用20g粒度为100～200目的正相硅胶拌样，挥干溶剂，用150g粒度为200～300目的正相硅胶作为分离硅胶进行柱色谱分离，依次用体积比为20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集5:1洗脱部分(每个比例洗脱10个柱体积)，减压浓缩得粗品4.6g；然后将粗品用乙腈体积百分浓度为55％的乙腈水溶液溶解，用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为55％的乙腈-水，等度洗脱，收集第6～8个柱体积的洗脱液，减压浓缩，冷冻干燥得粉末2.1g。HPLC归一化纯度大于98％。实施例4：盐酸左西替利嗪片加速试验(40℃条件下30天)样品检测分析盐酸左西替利嗪片：收集市售不同品牌的盐酸左西替利嗪片(距生产日期3个月本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸左西替利嗪片中的有关物质，其特征在于，化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸左西替利嗪片中的有关物质，其特征在于，化学结构式如下：2.一种权利要求1所述有关物质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，高温破坏：将盐酸左西替利嗪原料药置于120～140℃条件下破坏24～36小时；步骤S2，富集：将上述高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为75％～85％的甲醇水溶液中，搅拌，抽滤，收集滤液，减压浓缩得浓缩物；步骤S3，粗品制备：将上述浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，依次用体积比为20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂梯度洗脱，收集5:1洗脱部分，浓缩得粗品；步骤S4，精制：将上述粗品用反相硅胶柱纯化，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈体积百分浓度为45％～55％的乙腈水溶液，等度洗脱，收集第6～10个柱体积洗脱液，浓缩，冷冻干燥即得所述有关物质。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，高温破坏：将盐酸左西替利嗪原料药置于130℃条件下破坏30小时；步骤S2，富集：将上述高温破坏样品溶于甲醇体积百分浓度为80％的甲醇水溶液中，搅拌，抽滤，收集滤液，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国成，姚益，樊国锋，陆在祥，
申请(专利权)人：苏州东瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32