奥比特嗪‑富马酸盐、水合物、晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及奥比特嗪‑富马酸盐、水合物、晶型及其制备方法。具体地，本发明专利技术通过调整奥比特嗪与富马酸配比、采用不同结晶方法制备得到了奥比特嗪‑富马酸盐的不同晶型、奥比特嗪‑富马酸盐水合物及其晶型以及奥比特嗪‑富马酸盐无定型。本发明专利技术为提供更高药学效果、更易制备并具有更好储存稳定性的奥比特嗪‑富马酸盐提供了可能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及奥比特嗪-富马酸盐、水合物、晶型及其制备方法。
技术介绍
恶性肿瘤是临床上一大类严重危害人类生命健康的疾病。针对肿瘤的治疗人们已经开发了许多不同类型的药物应用于临床。其中，分子靶向抗肿瘤药因其疗效肯定，不良反应小而受到广泛关注。但是，现有的分子靶向药物应用于临床后已经出现较多的耐药性问题，从而影响了这些药物的效果。Caspase-3是介导细胞凋亡的一类蛋白水解酶，是细胞凋亡的关键执行分子。作为效应蛋白，其功能执行需要激活酶原Procaspase-3成为有活性的Caspase-3，才能将细胞内的重要蛋白降解引起细胞凋亡。因此，特异性激活Procaspase-3诱导细胞凋亡是一种新型而十分有效的抗肿瘤策略。专利WO2006128173公开了一类哌嗪乙酰肼杂环化合物，它能选择性地诱导癌细胞凋亡，表明这类化合物可以作为潜在的抗肿瘤的分子靶向药物。这类化合物的作用机理就是通过激活酶原Procaspase-3，使其成为有活性的Caspase-3而发挥作用。本专利技术人在中国专利CN101503394A中公开了一类高哌嗪乙酰肼杂环化合物，它们的抗肿瘤活性也是通过激活酶原Procaspase-3，使其成为有活性的Caspase-3而发挥作用，因此有可能开发成为抗肿瘤药物。其中公开了化合物奥比特嗪一富马酸盐的制备方法和抗肿瘤活性。奥比特嗪化学名为：(E)-N'-(3-烯丙基-2-羟基苯甲烯基)-2-(4-苄基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰肼。化学结构为：由于不同配比的盐、溶剂合物、多晶型可能引起理化性质的不同，进而影响药物的疗效和不良反应，因此，制备药物不同配比的盐、溶剂合物、多晶型是药物研发过程中的重要问题。然而目前尚未有奥比特嗪上述方面的相关报导。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人对奥比特嗪-富马酸盐进行了大量研究，令人欣喜地发现了其水合物及不同晶型结构，这为获得更高药学效果、易于制备、以及更好存储稳定性的化合物提供了可能，本专利技术即基于以上发现完成。本专利技术第一方面涉及奥比特嗪-富马酸盐的晶型，其中，奥比特嗪-富马酸盐结构如式Ⅰ所示，n值约为1或2。根据本专利技术第一方面所述的奥比特嗪-富马酸盐的晶型，其包括以下几项：1.奥比特嗪-富马酸盐的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，至少包含以下位置处的峰：5.9±0.2，16.8±0.2和18.1±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个(例如一个、两个或者三个)选自以下位置处的峰：10.1±0.2，14.2±0.2和22.4±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个(例如一个、两个或者三个)选自以下位置处的峰：11.4±0.2，20.8±0.2和23.8±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型利用差示扫描量热法测定的熔点为156.27℃±3.0℃。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型的n值约为1。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型为FormA。在本专利技术的一个实施方案中，所述FormA的典型的XRPD图如图2所示。在本专利技术的一个实施方案中，所述FormA的典型的DSC图如图3所示。2.奥比特嗪-富马酸盐的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，至少包含以下位置处的峰：6.5±0.2，20.0±0.2和24.9±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个(例如一个、两个或者三个)选自以下位置处的峰：5.3±0.2，13.3±0.2和19.5±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个(例如一个、两个或者三个)选自以下位置处的峰：12.0±0.2，14.8±0.2和26.7±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型利用差示扫描量热法测定的熔点为171.45℃±3.0℃。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型的n值约为2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型为FormC。在本专利技术的一个实施方案中，所述FormC的典型的XRPD图如图28所示。在本专利技术的一个实施方案中，所述FormC的典型的DSC图如图29所示。3.奥比特嗪-富马酸盐的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，至少包含以下位置处的峰：5.7±0.2，9.5±0.2和10.0±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个(例如一个、两个或者三个)选自以下位置处的峰：14.7±0.2，19.2±0.2和26.7±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个(例如一个、两个或者三个)选自以下位置处的峰：13.3±0.2，22.2±0.2和23.6±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型利用差示扫描量热法测定的熔点为156.93℃±3.0℃。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型的n值约为2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型为FormD。在本专利技术的一个实施方案中，所述FormD的典型的XRPD图如图34所示。在本专利技术的一个实施方案中，所述FormD的典型的DSC图如图35所示。本专利技术的第二方面涉及奥比特嗪-富马酸盐水合物的晶型，其中，奥比特嗪-富马酸盐水合物的结构如式II所示，n值约为1，m值约为1。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，至少包含以下位置处的峰：7.0±0.2，17.3±0.2和21.3±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个(例如一个、两个或者三个)选自以下位置处的峰：12.9±0.2，17.9±0.2和19.7±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述晶型在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个(例如一个、两个或者三个)选自以下位置处的峰：13本文档来自技高网...

【技术保护点】
奥比特嗪‑富马酸盐的晶型，其中，奥比特嗪‑富马酸盐结构如式Ⅰ所示，n值约为1或2。

【技术特征摘要】
1.奥比特嗪-富马酸盐的晶型，其中，奥比特嗪-富马酸盐结构如
式Ⅰ所示，n值约为1或2。
2.权利要求1的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的
X射线粉末衍射图中，至少包含以下位置处的峰：5.9±0.2，16.8±0.2
和18.1±0.2。
3.权利要求2的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的
X射线粉末衍射图中，还包含至少一个选自以下位置处的峰：10.1±0.2，
14.2±0.2和22.4±0.2。
4.权利要求3的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的
X射线粉末衍射图中，还包含至少一个选自以下位置处的峰：
11.4±0.2，20.8±0.2和23.8±0.2。
5.权利要求2～4任一项的晶型，其利用差示扫描量热法测定的熔
点为156.27℃±3.0℃。
6.权利要求5的晶型，其中n值约为1。
7.权利要求1的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的

\tX射线粉末衍射图中，至少包含以下位置处的峰：6.5±0.2，20.0±0.2
和24.9±0.2。
8.权利要求7的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的
X射线粉末衍射图中，还包含至少一个选自以下位置处的峰：5.3±0.2，
13.3±0.2和19.5±0.2。
9.权利要求8的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的
X射线粉末衍射图中，还包含至少一个选自以下位置处的峰：12.0±0.2，
14.8±0.2和26.7±0.2。
10.权利要求7～9任一项的晶型，其利用差示扫描量热法测定的
熔点为171.45℃±3.0℃。
11.权利要求10的晶型，其中n值为2。
12.权利要求1的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示
的X射线粉末衍射图中，至少包含以下位置处的峰：5.7±0.2，9.5±0.2
和10.0±0.2。
13.权利要求11的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示
的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个选自以下位置处的峰：
14.7±0.2，19.2±0.2和26.7±0.2。
14.权利要求13的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示
的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个选自以下位置处的峰：13.3
±0.2，22.2±0.2和23.6±0.2。
15.权利要求12～14任一项的晶型，其利用差示扫描量热法测定

\t的熔点为156.93℃±3.0℃。
16.权利要求15的晶型，其中n值约为2。
17.奥比特嗪-富马酸盐水合物的晶型，其中，奥比特嗪-富马酸水
合物结构如式II所示，n值约为1，m约为1。
18.权利要求17的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示
的X射线粉末衍射图中，至少包含以下位置处的峰：7.0±0.2，17.3±0.2
和21.3±0.2。
19.权利要求18的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示
的X射线粉末衍射图中，还包含至少一个选自以下位置处的峰：
12.9±0.2，17.9±0.2和19.7±0.2。
20.权利要求19的晶型，其在使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X
射线粉末衍射图中，还包含至少一个选自以下位置处的峰：13.4±0.2，
14.7±0.2和23.5±0.2。
21.权利要求17～20任一项的晶型，其具有双熔点特性。
22.权利要求21的晶型，其利用差示扫描量热法测定的两个熔点
分别为102.18℃±3.0℃和153.72℃±3.0℃。
23.奥比特嗪-富马酸盐无定型，其中，奥比特嗪-富马酸盐结构如
式I所示，n值约为1。
24.权利要求23的奥比特嗪-富马酸盐无定型，其利用差示扫描
量热法测定的玻璃化转变温度为51.12℃±3.0℃。
25.奥比特嗪-富马酸盐水合物，其中，奥比特嗪-富马酸水合物结
构如式II所示，n值约为1，m约为1。
26.权利要求2～6任一项所述的晶型的制备方法，其包含以下步
...

【专利技术属性】
技术研发人员：程笠人，
申请(专利权)人：深圳市湘雅生物医药研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44