包含左西替利嗪的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含左西替利嗪的药物组合物。本发明专利技术具体而言涉及干糖浆制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及固体口服药物组合物，其包含作为活性成分的左西替利嗪以及它们的药学上可接受的盐及其混合物。该活性成分是口服有活性的和选择性的组胺H1-受体拮抗剂。其被描述于EP 0 058 146中，将其内容引入本文作为参考。该化合物的实例包括二盐酸盐形式的左西替利嗪(以商品名销售)，为西替利嗪(S)的对映异构体。国际专利申请WO 03/059328描述了由两部分的混合物组成的以颗粒形式制备的干糖浆组合物，一部分包含作为活性成分的西替利嗪或左西替利嗪以及作为赋形剂的β环糊精、乙酰舒泛钾、乳糖一水合物和柠檬酸钠(作为碱化剂)，且另一部分包含甘露醇和香料。首先，进行压制(干法制粒)，研磨并过筛，从而得到两种类型的颗粒，一种包含西替利嗪或左西替利嗪，一种包含作为多元醇的甘露醇。通过混合两种类型的颗粒得到干糖浆的最终组合物。此外，申请WO 03/059328解释了多元醇可以与左西替利嗪或西替利嗪反应，且它们可以被归类为高反应性的多元醇(即分子量低于300g/mol的多元醇)或反应性的多元醇(即分子量在300至950的多元醇，除乳糖之外)。为控制降解，紧密接触活性成分的高反应性的多元醇与活性成分之间的摩尔比率应当大于10、优选为5。因此，该制剂必须被分为两部分以避免过量(比率超过10)存在的高反应性的多元醇与活性成分密切接触。美国专利申请US 2002/032217描述了西替利嗪组合物，其包含作为味道掩蔽剂的环糊精。本专利技术的目的是提供固体形式的口服药物组合物，其旨在用于从6个月以上的儿童和用于成人。由于包装中应当避免剂量差异，制剂中的活性成分的浓度应当降低至WO 03/059328中例举的浓度之下，以能制备最低剂量且具有足够的填充重量。尽管浓度低，基于颗粒形式的组合物仍然必须保持稳定和均质。此外，本专利技术要解决的问题还有获得口服组合物，当分散在水中或直接吞咽时，其具有可接受的味道和适口性，而同时保持活性成分的最佳的立即释放动力学。此外，本专利技术的目的还在于提供固体单位剂量药物组合物，当其分散于一杯水中时，成为澄清的溶液或者成为均质的半透明混悬液。本专利技术的目标之一是可以口服施用以获得药物活性成分的立即释放的药物组合物。在本文中术语“立即释放”的组合物被理解为具有如FDA指南(用于口服剂型的工业溶出测试指南FDA 1997)中所述的体外溶出释放的组合物。通常，当使用USP2溶出方法时，所述组合物在30min内具有至少80％的体外溶出释放；且优选在15min内具有至少85％的体外溶出释放。现在已经令人惊讶地发现尽管存在低分子量多元醇，但可以通过使用包含单一类型的活性颗粒的制剂解决上述问题，所述单一类型的活性颗粒是作为药物组合物的制备方法的一部分来制备的。这只能通过在活性颗粒的制备过程期间将活性成分的水溶液进行缓冲来实现。以这种方法得到活性成分的均质的分散体，同时确保颗粒中和最终药物组合物中活性成分的良好稳定性。本专利技术提供了固体形式的药物组合物，其能口服给予范围0.50mg至25.00mg的单位剂量的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，且包含活性颗粒，所述活性颗粒包含-活性成分，-多元醇部分，其包含一种或多种具有低于950g/mol的分子量的固体的水溶性的多元醇，且多元醇部分与活性成分的摩尔比率高于50，和-缓冲系统。通常，作为药物组合物的制备过程的一部分而制备的活性颗粒仅包含一种活性成分，其不包含任何其他药物。通常，含活性颗粒的药物组合物仅包含一种活性成分，其不包含任何其他药物。左西替利嗪二盐酸盐是所述组合物中唯一的活性药物成分。优选地，组合物包含一种类型的活性颗粒。优选地，所述组合物中包含的所有的活性颗粒包含一种活性成分。优选地，本专利技术的药物组合物能口服给予1.00至10.00mg的单位剂量的活性成分。除非另外说明，本文所有的％表示为重量％。术语“水溶性的”多元醇意指根据欧洲药典第七版定义在室温在大气压下至少可略溶于水中的多元醇。固体多元醇定义为在室温在大气压下不是液体的多元醇。术语“单位剂量”意指适用于需要剂量的活性成分的施用的、同时适用于患者依从和处理的药物组合物的量。术语“活性颗粒”在本文被理解为包含活性成分的单独的颗粒。活性颗粒通过药学上可接受的方法得到，并且其在于不同或相同的性质的小颗粒聚集成较大的颗粒，或在于由不同性质的成分构建的或被不同的成分包衣的单独的颗粒。进入药物组合物的制剂的单独的固体原料不被认为是活性颗粒。通常作为药物组合物的制备过程的一部分而制备的活性颗粒的平均粒度为50μm至1000μm。优选地，这些活性颗粒的平均粒度为100μm至800μm。使用平均粒度范围150至600μm的活性颗粒获得了最佳结果。通常，本专利技术的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.1至4.0％重量的活性化合物。特别地，本专利技术的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.1至2.0％重量的活性化合物。优选地，本专利技术的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.1至1.5％重量的活性化合物。更优选地，本专利技术的药物组合物包含相对于组合物的总重量0.1至1.0％重量的活性化合物。在一个特定的实施方案中，药物组合物包含相对于药物组合物的总重量25至100％、优选50至100％的量的活性颗粒；如果药物组合物中活性颗粒的含量低于100％，则所述组合物由颗粒外部赋形剂补足。通常，活性颗粒包含多元醇部分，所述多元醇与活性成分之间的摩尔比率大于50，优选大于75、更优选高于100。在一个特定的实施方案中，当药物组合物是干糖浆组合物时，活性颗粒包含多元醇部分，所述多元醇与活性成分之间的摩尔比率大于100、优选大于150、更优选大于200。通常，活性颗粒包含至少一种具有低于950g/mol、优选低于350g/mol的分子量的固体水溶性的多元醇。多元醇的实例为山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、乳糖及其混合物。最优选地，多元醇部分不包括乳糖。优选地，多元醇为麦芽糖醇、右旋糖、甘露醇、异麦芽酮糖醇及其混合物。使用甘露醇得到了最佳结果。活性颗粒包含相对于颗粒的总重量至少50％的多元醇部分、通常包含至少60％的多元醇部分、优选包含至少70％的多元醇部分。乳糖可以在药物组合物或活性颗粒中用作填充剂，但其不被认为是多元醇部分的一部分。活性颗粒包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将整体药物组合物的pH保持在3.5至7.5、优选4.0至7.0、且更优选4.5至6.5。使用具有5.5±0.5的pH范围的缓冲系统获得了最佳结果。pH值在室温测量。术语\缓冲系统\旨在表示用于在稀释或加入酸或碱后抵抗pH改变的化合物。缓冲系统的实例由药学上可接受的磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐制备，或由它们各自的相关的酸制备，其照原样使用或与它们相应的相关的酸/盐或其混合物组合使用。使用与其相关的酸组合的柠檬酸钠缓冲剂以及柠檬酸钠缓冲剂获得了最佳结果。如果将盐或酸照原样使用，可以使用适当的、药学上可接受的酸或碱将pH调节至目标值，以创立缓冲系统。通常，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，将本专利技术的活性颗粒在1×10-4mol/l至1×10-2mo本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体形式的药物组合物，能口服给予0.50mg至25.00mg的单位剂量的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，且包含活性颗粒，所述活性颗粒包含：‑活性成分，‑多元醇部分，其包含一种或多种具有低于950g/mol的分子量的固体的水溶性多元醇，多元醇部分与活性成分的摩尔比率高于50，和‑缓冲系统。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.27 EP 14162001.3;2014.03.27 EP 14161997.31.固体形式的药物组合物，能口服给予0.50mg至25.00mg的单位剂量的作为活性成分的左西替利嗪二盐酸盐，且包含活性颗粒，所述活性颗粒包含：-活性成分，-多元醇部分，其包含一种或多种具有低于950g/mol的分子量的固体的水溶性多元醇，多元醇部分与活性成分的摩尔比率高于50，和-缓冲系统。2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物包含相对于组合物的总重量0.1至2.0％重量的活性化合物。3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述组合物包含相对于药物组合物的总重量25至100％的量的活性颗粒。4.根据权利要求1、2或3的组合物，其中活性颗粒包含至少一种固体水溶性的多元醇，其选自山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇或其混合物。5.根据权利要求4的组合物，其中所述多元醇是甘露醇。6.根据权利要求1-5中任一项的组合物，其中活性颗粒包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将整体药物组合物的pH保持在4.0至7.0。7.根据权利要求6的组合物，其中活性颗粒包含缓冲系统，当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，所述缓冲系统有助于将整体药物组合物的pH保持在pH 5.5±0.5的范围内。8.根据权利要求1-7中任一项的组合物，其中当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，将活性颗粒在1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的范围的浓度进行缓冲。9.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述缓冲系统选自药学上可接受的磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐，其照原样使用或与它们相应的相关的酸或其混合物组合使用。10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述活性颗粒包含至少一种水溶性的赋形剂，其选自水溶性的聚合物、环糊精或其混合物。11.根据权利要求10的组合物，其中所述环糊精选自α环糊精、β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精磺烷基醚环糊精、γ-环糊精或其混合物。12.根据权利要求1的药物组合物，其中其包含相对于组合物的总重量25至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含-0.1至2％的作为活性成分的左西替利嗪，相对于组合物的总重量，-至少50％的分子量低于950g/mol的固体水溶性的多元醇，相对于组合物的总重量，和-当将含5mg活性成分的药物组合物溶于100ml水中时，浓度范围为1×10-4mol/l至1×10-2mol/l的缓冲系统，其有助于将药物组合物的pH保持在4.0至7.0之间。13.根据权利要求1的药物组合物，其中其包含相对于组合物的总重量50至100％的量的活性颗粒，这些活性颗粒包含-0.1至1.0％的作为活性成分的左西替利嗪，相对于组合物的总重量，...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·法纳拉，J·戈乐，M·德勒斯，
申请(专利权)人：UCB法奇姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH