奎宁环衍生物制造技术

式中ｍ、ｐ、Ｚ、Ｙ、Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］如说明书中所述的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ奎宁环衍生物及其可药用盐。这些化合物是Ｐ物质拮抗剂，因此，可用于治疗胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、炎症、疼痛和偏头痛。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及奎宁环衍生物。本专利技术化合物具有拮抗p物质的能力。因此，这些化合物可用于治疗下述疾病例如，肠道疾病、中枢神经系统疾病、炎症、疼痛和偏头痛。本专利技术还涉及含有上述化合物的药用组合物，以及这类化合物在治疗前述疾病中的应用。E.J.Warawa在美国专利3，560，510中提及了用作利尿剂的某些3-氨基-2-二苯甲基奎宁环类化合物，以及用于制备同类化合物的中间体的相应未取代的3-苄氨基化合物。另外，在<Jaurnal of Medicinal Chemistry，Vol.18，P.587(1975)>中，E.J.Warawa等人将这一研究扩展至该系列化合物的其他成员，其中，3-氨基部分既可以是乙氨基、β-苯基乙基氨基、β-异丙基氨基，也可以是2-糠基氨基，但是没有例举任何苯基本身取代的情况，而且2-二苯甲基也总是对称取代(或未取代)。前述文件既没有介绍也没有建议任何上述化合物可用作P物质拮抗剂。PCT专利申请PCT/US 89/05338(1989年11月20日提交，与本申请共同转让)提及了顺式-3-〔(环化)甲氨基〕-2-〔(α-取代的)芳甲基〕奎宁类化合物、3-〔(环化)甲基亚氨基〕-2-〔(α-取代的)芳甲基〕奎宁环类化合物和顺式-3-〔(环化)亚甲基氨基〕-2-〔(α-取代的)芳甲基〕奎宁环类化合物，并且指出它们可以用作P物质拮抗剂。美国专利申请619，361(1990年11月28日提交，与本申请共同转让)提及了三碳环体系，其中有一个环由氨基取代，有两个环中的每一个环上都有一个碳原子可由杂原子置换，该申请指出这类化合物可用作P物质拮抗剂(KD-引用PC 7797A)。P物质是天然存在的十一肽，属于肽类的速激肽家族，后者之所以如此命名是由于它们对平滑肌组织具有迅速的刺激作用。更具体地讲，P物质是产生于哺乳动物体内的药理活性的神经肽(最初从肠道内分离出)，具有D.F.Veber等人在美国专利4，680，283中所示出的特征氨基酸顺序。在本
已详细地证实了P物质和其他速激肽广泛参与多种疾病的病理生理学。例如，最近的研究表明在疼痛或偏头痛的转移中涉及P物质〔参见B.E.B.Sandberg等，＜Journal of Medicinal Chemistry，Vol.25，P.1009(1982)〕，并且，在下述疾病中也涉及P物质中枢神经系统疾病，例如，焦虑和精神分裂症;呼吸道疾病和炎症，例如，哮喘和风湿性关节炎;胃肠疾病和胃肠道疾病，例如，溃疡性结肠炎和节段性回肠炎等(参见D.Regoli in“Trends in Cluster Headache”，Edited by F.Sicuteri et al.，Elsevier Scientific Publishers，Amsterdam，P.85-95，1987)。本专利技术涉及下述式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物及其可药用盐， 式中Y是(CH2)m，其中m是1至3的整数，或者Y是下式基团， (下文称之为式J基团);P是0至1的整数;Z是氧、硫、氨基、N-(C1-3)烷基氨基或(CH2)n，其中n是0、1或2;R1是含有5至7个碳原子的环烷基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯基、或取代苯基，其中所说取代苯基是由1至3个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基、含有1至3个碳原子的烷基、含有1至3个碳原子的烷氧基、羧基、在烷氧基部分含有1至3个碳原子的烷氧羰基和苄氧羰基;R2是呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基、苯基或取代苯基，其中所说取代苯基是由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基、含有1至3个碳原子的烷基、含有1至3个碳原子的烷氧基、羧基、在其烷氧基部分含有1至3个碳原子的烷氧羰基和苄氧羰基;R3是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基。式中Y是式J基团的式Ⅰ化合物如下式所示。 优选的本专利技术化合物是式Ⅱ化合物。更加优选的本专利技术化合物是式中R2和R3独立地选自苯基和对氟苯基，R1选自2-甲氧基苯基、苯基和2-氯苯基，Z是氧或(CH2)n(其中n是0或1)的式Ⅱ化合物。本专利技术的具体优选化合物是顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-氯苯基)甲基))-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基))-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;和顺式-9-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基-10-氮杂三环〔4.4.4.05，10〕十一烷-8-胺。本专利技术的其他化合物是9-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-3-硫杂-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;9-(二苯基甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-3-硫杂-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;3-甲基-9-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-3，10二氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;3-甲基-9-(二苯基甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-3，10-二氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;3-乙酰基-9-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯)甲基)-3，10-二氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;3-乙酰基-9-(二苯基甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-3，10-二氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;8-(二苯基甲基)-N-((5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;8-(二苯基甲基)-N-((5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)-9-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-7-胺;5，6-亚戊基-3-((5-氟，2-甲氧基)甲氨基)-2-二苯甲基奎宁环;5，6-亚戊基-3-((5-氯，2-甲氧基)甲氨基)-2-二苯甲基奎宁环;5，6-亚丙基-3-((5-氟、2-甲氧基)甲氨基)-2-二苯甲基奎宁环;5，6-亚丙基-3-((5-氯，2-甲氧基)甲氨基)-2-二苯甲基奎宁环;9-(二(4-氟苯基)甲基))-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;9-(二(4-氟苯基)甲基))-N-((5-氟-2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-8-胺;2-(二苯甲基)十二氢-N-(2-甲氧基苯基)甲基)-2H-1，4-亚甲基苯并〔h〕喹啉-3-胺;顺式-8-(二苯基甲基)-N-(苄基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-氯苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-(二苯基甲基)-N-((2-三氟甲基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.4.1.05，10〕十一烷-9-胺;顺式-8-二苯基甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-7-氮杂三环〔4.3.1.04，9〕癸烷-9-胺;8-(二(4-氟苯基)甲基))-N-((2本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下述式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物之一或其可药用盐的方法，＊＊＊Ⅰ＊＊＊Ⅱ或＊＊＊Ⅲ式中Ｙ是（Ｃ↓Ｈ［２］）ｍ，其中ｍ是１至３的整数，或者Ｙ是下式基团：＊＊＊（Ｊ）Ｐ是０至１的整数；Ｚ是氧、硫、氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－３］）烷 基氨基或－（ＣＨ↓［２］）ｎ，ｎ是０、１或２；Ａｒ是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；Ｒ↑［１］是含有５至７个碳原子的环烷基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯基或取代苯基，其中所说取代苯基是由１至３个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟 、氯、溴、三氟甲基、含有１至３个碳原子的烷基、含有１至３个碳原子的烷氧基、羧基、在烷氧基部分含有１至３个碳原子的烷氧羰基和苄氧基羰基；Ｒ↑［２］是味喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基、苯基或取代苯基，其中所说取代苯基是由１或２个取代基 取代的苯基，所述取代基自氟、氯、溴、三氟甲基、含有１至３个碳原子的烷基、含有１至３个碳原子的烷氧基、羧基、在烷氧基部分含有１至３个碳原子的烷氧羰基和苄氧羰基；Ｒ↑［３］是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；该方法包括：（ａ）使式Ｒ ↑［１］ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］化合物（式中Ｒ↑［１］如前文限定）分别与下述式Ⅰ′、Ｖ或Ⅲ′化合物反应，然后（ｂ）将在步骤（ａ）中形成的产物还原，式Ⅰ′为＊＊＊Ⅰ′式中Ｙ、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如前文所限定，式Ｖ为：＊＊＊Ｖ式中 Ｚ、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如前文所限定，式Ⅲ′为：＊＊＊Ⅲ′式中Ｐ、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如前文所限定。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约翰A洛三世，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]