生物碱化合物类二聚物的合成方法技术

本发明专利技术涉及生物碱化合物类二聚物的合成，具体地说，是从吲哚单体，诸如长春花碱（Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｉｎｅ）和一种二氢吲哚单体，诸如：长春花朵灵合成那些长春花碱（Ｖｉｎｃａ）族。所揭示的多步骤的方法包括（１），第一个二聚亚氨＿＿中间体和１，４－二氢吡啶化合物的１，４－还原的反应步骤以得到烯胺：（２）得到的烯胺于控制的条件下氧化转换成第二个亚氨＿＿中间体；（３）还原第二个亚氨＿＿中间体以形成靶子二聚生物碱化合物类。整个过程毋须分离中间体，可以在一锅中进行操作以得到靶子化合物类。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1987年2月6日提交的悬而未决的美国专利申请号No.07/011，810的部分的继续。本专利技术涉及二聚生物碱化合物类的合成，具体地说，是长春花(Vinca)族，诸如长春花碱、长春新碱和白诺西丁，以下常常简称为靶子化合物或靶子二聚生物碱化合物。本专利技术的二聚生物碱具有明显的抗病毒、抗肿瘤以及抗白血病性能。在过去，这些生物碱是从长春花种，具体地说从长春花(C.roseus)中少量分离。近来，这些化合物的合成已取得进展(JamesP.kutney的美国专利4，144，237，和4，279，817，以及本美国专利申请号07/011，810)。不幸的是，这些已有技术的方法也获得少量的靶子化合物。本专利技术在于克服了在已有技术中在收率上所遭遇的困难，惊人地提高该靶子二聚生物碱化合物的产量。本专利技术涉及制备二聚生物碱化合物的多步骤的方法，具体地说，是长春花(Vinca)族，诸如长春花碱、长春新碱和白诺西丁，如在1987年2月6日提交的美国专利申请号No07/011，810所描述的，该揭示作为此处参考。简要地，本专利技术方法包括以下步骤(a)从具有桥氮原子的吲哚单体在冷却下于约-77°至约40℃温度下，通过氧化桥氮，形成N-氧化物衍生物类，而不用分离所述的衍生物;(b)至少在选自一种包括乙酐、卤代乙酐和乙酰氯组的存在下，处理所述的N-氧化物衍生物类，以完成普朗诺夫斯基(Polonovski)型裂解反应;(c)毋须分离步骤(b)的产物，所述的步骤(b)的产物和二氢吲哚单体至少在选自一种包括乙酐、卤代乙酐和乙酰氯组的存在下，于约-70℃至约40℃的低温，在惰性条件下进行立体有择偶联以形成第一个亚氨鎓中间体;(d)通过和1，4-二氢吡啶化合物反应，还原所述的第一个亚氨鎓中间体，由此形成一种烯胺;(e)在控制的通气条件下，通过氧化转换反应在步骤(d)得到的所述的烯胺化合物，制备第二个亚氨鎓中间体;以及(f)还原在步骤(e)得到的产物，以形成靶子二聚生物碱化合物。所有的上述步骤从吲哚单体和二氢吲哚单体至最后产物不用分离中间体，可以在一锅中进行操作。本专利技术涉及二聚生物碱化合物类的合成，具体地说，诸如长春花碱、长春新碱和白诺西丁的长春花(Vinca)族，是由结构式Ⅰ表示的 在结构式Ⅰ中alk＝CH3或(CH2)nCH3，式中n＝1-5;R1＝CH3或CHOR2＝H或CO-烷基R3＝HR4＝COO-烷基或CONR13R14，式中R13和R14选自包括氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基的组;Z＝-CH＝CH-或-CH2-CH2-R＝Ⅱ或Ⅱa 式中R7＝H或COO-烷基;R8＝H、OH、O-烷基OCO烷基或烷基，R9＝H、OH、O-烷基OCO烷基或烷基R10＝H、OH、O-烷基、OCO-烷基R11＝H或COO-烷基，以及R12＝H或烷基。当在结构式Ⅰ中，烷基＝CH3、R1＝CH3、R2＝CO-CH3、R3＝H、R4＝COOH、Z＝-CH＝CH-、R＝结构式Ⅱ、R7＝COOCH3、R8＝OH、R9＝C2H5以及R10＝H时，该产物为长春花碱;当烷基＝CH3、R1＝CH3、R2＝CO-CH3、R3＝H、R4＝COOCH3，Z＝-CH＝CH-、R＝结构式Ⅱ、R7＝COOCH3、R8＝C2H5、R9＝OH以及R10＝H时，该产物为白诺西丁;以及当烷基＝CH3、R1＝CHO、R2＝CO-CH3、R3＝H、R4＝COOCH3、Z＝-CH＝CH-、R＝结构式Ⅱ、R7＝COOCH3、R8＝OH、R9＝C2H5以及R＝H时，该产物为长春新碱。在整篇中揭示所有的alk和alkyl表示C1-C6烷基，以及较佳地为C1-C3烷基，aryl表示苄基、二甲苯基等单芳基;所有的百分数为重量百分数;所有的时间周期为分钟，以及所有的温度为摄氏度℃计量，除非另有特殊说明外。本专利技术制备的靶子二聚生物碱的方法包括从由结构式Ⅲ表示的吲哚单体开始形成一种N-氧化物衍生物 式中R表示氢或COO烷基以及R1、R2、R3和R4，独立地表示H、OH、O-烷基、OCO-烷基、烷基或芳基，该吲哚单体被氧化，通过氧化该桥氮以形成一种N-氧化物衍生物，如结构式Ⅲ(a)所表示的 以及相关的类似物如结构式Ⅲ(b)所表示的 式中R1、R2、R3、R4与结构式Ⅲ的相同，以及R5、R6、R7和R8独立地、代表H或由结构式(CH2)nCH3表示的烷基，式中n＝0-10。较佳地该吲哚单体由于步骤(a)为长春花碱(Catharanthine)(结构式Ⅲ当R＝COOCH3和R1、R2、R3和R4为H时)在温度约-77℃至约-40℃范围内，通过和一种过酸诸如间一氯过苯甲酸或对一硝基过苯甲酸，在一种惰性溶剂中诸如二氯甲烷或其它多卤代有机溶剂(步骤(a))中反应，在桥氮处被氧化，由此形成的N-氧化物中间体可不用分离用于下一步骤(步骤(b))。在步骤(a)得到的这样处理过的N-氧化物衍生物，经过裂解反应(步骤(b))以及形成的亚氨鎓中间体和一种二氢吲哚单体偶联，由此形成诸如长春花朵灵(vindoline)如结构式Ⅳ所表示的 根据包含在N-氧化物衍生物中占有的脂族中中心的C18以及在二氢吲哚单体中芳族碳C15的碳-碳键连结，它表示了二个相应化合物(结构式Ⅲa和结构式Ⅳ)的连结。吲哚N-氧化物衍生物的C5-C18键的裂解的裂解反应是在诸如三氟乙酸酐试剂存在下进行的，为了充分促进下一步的二聚物其后在C18(吲哚单体)和C5(二氢吲哚单体)的偶联，在裂解反应之前可以向该混合物加入二氢吲哚单元，一种代替三氟乙酐组份的试剂，可用三氯乙酐、乙酐、乙酰卤化物和甲苯磺酰酐用于裂解和偶联。这些试剂导致化合物中C5-C18键的普朗诺夫斯基型裂解;在结构式Ⅲa和Ⅲb中表示。该反应温度、时间和压力条件与通常普朗诺夫斯基型反应所采用的相类似，即在它原先的应用中，包括季胺和杂环胺通过将相应的N-氧化物和乙酐或乙酰卤化物(参见Merch Index第8版，1968.p-R03)的酰化反应脱烷裂解，以及偶联步骤的温度从约-70℃至约40℃，较佳地从约-70℃至约-30℃;以及最佳地从约-60℃至约-40℃。在裂解步骤和偶联步骤中N-氧化物衍生物的形成，可以在开口的或在惰性气体气氛笼罩下进行，所述的惰性气体诸如氩或周期表中零组任一其它惰性气体，诸如氦、氖等或氮、由于后面的反应步骤需要低温，步骤(a)-(c)的反应时间可以从几分钟至几天。典型地，步骤(a)应取约5分钟至约几小时，步骤(b)应取约5分钟至1小时，以及步骤(c)应取约10分钟至约几小时。在本专利技术方法中上述描述的偶联反应条件，代表了对已有技术一种重要的改进，特别地，本专利技术的偶联(步骤(c))、考虑到在N-氧化物衍生物和二氢吲哚单体的偶联中形成的相对地不稳定的二氢吡啶鎓衍生物的制备和分离。反应流程Ⅰ 该相对不稳定的吲哚-二氢吲哚二聚中间体可通过立体定向偶联步骤(c)形成，其特征在于位于吲哚部分的Nb的原子上的亚氨鎓盐功能。该不稳定的二聚物以下简称为亚氨鎓中间体。该亚氨鎓中间体通过结构式Ⅴ或Ⅵ表示 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如先前所描述的。如在以前美国专利4，279，817所描述的该已有技术方法，通过和碱金属硼氢化物(Na BH4、KBH4、Li BH4)反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述结构式表示的二聚生物碱化合物的生产方法：Ｉ＊＊＊式中：ａｌｋ＝ＣＨ↓［３］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］式中ｎ＝１－５；Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［３］或ＣＨＯ；Ｒ↓［２］＝Ｈ或ＣＯ－烷基Ｒ↓［３］＝Ｈ；Ｒ↓ ［４］＝ＣＯＯ－烷基或ＣＯＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］，或中Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］选自包括氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基的组；Ｚ＝－ＣＨ＝ＣＨ－或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｒ＝Ⅱ或Ⅱａ；ＩＩ＊＊＊ＩＩａ＊＊＊　 　以及式中：Ｒ↓［７］＝Ｈ或ＣＯＯ烷基；Ｒ↓［８］＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ－烷基、ＯＣＯ－烷基或烷基；Ｒ↓［９］＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ－烷基、ＯＣＯ－烷基或烷基；Ｒ↓［１０］＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ－烷基、ＯＣＯ－烷基；Ｒ↓［１１］＝Ｈ、或ＣＯＯ－ 烷基；以及Ｒ↓［１２］＝Ｈ或烷基其特征在于包括如下步骤：（ａ），由具有桥氮原子的吲哚单体在冷却下于约－７７°至约４０℃温度下，通过桥氮氧化，形成一种Ｎ－氧化物衍生物类；并且毋须分离所述的衍生物类；（ｂ），至小在选自包括在乙酐 、囟代乙酐和乙酰氯组中的一种的存在下，处理所述的Ｎ－氧化物衍生物类，以完成普朗诺夫斯基（Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ）型裂解反应；（ｃ），毋须分离步骤（ｂ）的产物，所述的步骤（ｂ）的产物和二氢吲哚单体至少在选自包括在乙酐，囟代乙酐和乙酰氯组中的 一种的存在下，于约－７０℃至约４０℃的低温下，在惰性条件下，进行立体定向偶联，形成第一个亚氨＊中间体；（ｄ）通过各１，４－二氢吡啶化合物反应，还原所述的第一个亚氨＊中间体，由此形成一种烯胺中间体；（ｅ）在控制的通气条件下通过氧化转换 在步骤（ｄ）中所得到的所述的烯胺化合物制备第二个亚氨＊中间体；以及（ｆ）还原在步骤（ｅ）得到的产物，以形成靶子二聚生物碱化合物。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯P库脱尼，刘易斯SL巧，金奈卡诺，希洛基诸卡毛托，凯米尔A鲍莱脱，米歇尔麦克豪夫，
申请(专利权)人：英国哥伦比亚大学，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]