新的3-稠合吡啶**甲基头孢菌素制造技术

公开了新的半合成头孢菌素衍生物（在其头孢烯核的３－位上具有稠合的吡啶＊甲基）、其药物上可接受的盐、生理上可水解的酯或溶剂化物。还公开了制备该头孢菌素衍生物的方法，它包括在７－β－［（Ｚ）－２－（２－氨基噻唑－４－基）－２－甲氧基亚氨基乙酰氨基］－３－头孢烯－羧酸衍生物的３－位上引进一种稠合的吡啶＊甲基取代物。本发明专利技术的化合物显示出很强的抗菌活性以及对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的广谱抗菌作用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的头孢菌素衍生物及其药物上可接受的盐、其生理上可水解的酯和其溶剂化物。本专利技术还涉及其制备方法、作为抗菌剂的应用以及含有该衍生物作为活性成分的药物组合物。至今已合成了许多头孢菌素化合物，其中该头孢烯核在其3-位上有季铵甲基以及在其7-位上有各种酰氨基。这些化合物仅对细菌显示出选择毒性，而对动物细胞实际没有作用。它们被广泛用作实际上没有副作用的抗菌剂，以治疗由细菌所引致的传染病。因此，它们作为药物相当有用。近年来，为了开发新的头孢菌素衍生物，使其具有更强的抗菌活性和宽的抗菌谱，尤其与对抗头孢菌素细胞的活性联系起来，人们已做了广泛地研究。结果，开发了许多头孢菌素衍生物，它们在头孢烯核的7-位上有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-取代氧基亚氨乙酰氨基作为支链，而在其3-位上有稠合的吡啶鎓甲基取代基。下列现有技术文献公开了这些衍生物，它们是Heymes等人的美国专利No.4，152，432;Ochiai等人的美国专利4，098，888;O′Callaghan的美国专利4，258，041;Katner的美国专利No.4，748，172;Katner的欧洲专利No.4，318，552;Bradbury的欧洲专利No.0，164，944以及Jung的欧洲专利0，300，664。与这些研究结果相比较，本专利技术作了显著改进，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供了新的头孢菌素衍生物，它们具有强的抗菌性以及对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有宽的抗菌谱，以及对β-内酰胺酶具有很好的稳定性。本专利技术提供了具有下式的新的头孢菌素衍生物，或其药物上可接受的盐、生理上可水解的酯或其溶剂化物 式中R1是氢、或低级烷基、C3-C4链烯基、C3-C4炔基或环烷基烷基、用分子式-(CH2)xF表示的氟代低级烷基(其中x是1到3的整数)、或用下式表示的羧基-取代的烷基 式中R′是羟基、氨基或C1-C4烷氧基;R″和R″′可以相同或不同、且表示氢或C1-C3烷基、或者R″和R″′同与之相连接的碳原子一起形成C3-C7碳环;并且y是0到3的整数;R2和R3可以相同或不同，且表示氢、或低级烷基、氨基、羧基-取代的低级烷基、羟基-取代的低级烷基或C3-C7环烷基;n是1或2的整数;以及2-氧-杂环部分与吡啶环稠合在头孢烯核的3-位上形成2，3-或3，4-稠合环取代基。本专利技术的化合物对革兰氏阳性细菌如链球菌、葡萄球菌、抗甲氧苯青霉素葡萄球菌、棒状杆菌、芽孢杆菌等等以及对革兰氏阴性细菌如埃希氏杆菌、肠杆菌、克氏杆菌、赛氏杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、天命菌、摩根氏菌、假单孢菌等等均显示出强的抗菌活性，并且可作为各种抗菌的药物。本专利技术优选的具体化合物如下7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐;以及7-β--3-吡啶鎓甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。本专利技术的新的头孢菌素化合物可以是顺式-或反式-异构体的形式，或其混合物的形式(由至少约90%的形式-异构体和不超过10%的反式异构体构成)。另外，如果R1是由分子式-C(R″)(R″′)COOH表示的羧基取代的烷基，式中R″和R″′互不相同，则R″和R″′连接的碳原子可能是不对称中心，得到非对映异构体。因此，本专利技术还包括上述(Ⅰ)式头孢菌素衍生物的非对映异构体及其混合物。(Ⅰ)式的化合物可以通过常规的方法被转化成其非毒性的盐。这些非毒性的盐可以是(Ⅰ)式化合物的药物上可接受的盐。非毒性的盐包括无机盐、例如金属盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐等等;有机盐，例如有机胺盐(如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、甲基吡啶盐、解环己胺盐、N，N-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟基甲基氨基)甲烷盐、苯基乙基苄基胺盐、二苄基乙二胺盐等等;有机羧酸盐或磺酸盐(如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等);无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等);与碱性或酸性氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸等)形成的盐等类似物。(Ⅰ)式化合物的生理上可水解的酯可以包括例如2，3-二氢化茚基酯、2-苯并呋喃酮基酯，甲氧甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、甘氨酰氧基甲基酯、苯基甘氨酰氧基甲基酯或5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基酯，以及其它能广泛用于青霉素和头孢菌素抗菌剂化学的生理上可水解的酯。本专利技术还提供了制备新的(Ⅰ)式的头孢菌素衍生物的方法，其包括如下步骤将(Ⅱ)式的化合物与(Ⅲ)式的化合物反应，然后，如果必要的话，除去氨基保护基和/或羧基保护基，其中(Ⅱ)式为 式中R4是氨基保护基;R5是氢、或低级烷基、C3-C4链烯基、C3-C4炔基或环烷基烷基、用式-(CH2)xF(其中x是1到3的整数)表示氟代低级烷基、或用下式表示的羧基取代的烷基， 式中R′是羟基、氨基或C1-C4烷氧基;R″和R″′可以相同或不相同并且表示氢或C1-C3烷基、或R″和R″′同与之相连接的碳原子一起可以形成C3-C7碳环;并且y是0到3的整数;R6是羧基保护基;以及x是离去基团;而式(Ⅲ)为 式中R2、R3和n与上文的定义相同，而2-氧-杂环部分与吡啶环稠合形成2，3-或3，4-稠合环。在制备(Ⅰ)式的目的化合物中，按1当量的(Ⅲ)式化合物计，(Ⅱ)式化合物最好用1到2当量。现将说明书所用的符号和术语解释一下。本文所用的术语“低级”，例如关于“低级烷基”，意指具有1到6个碳原子的基团，最好是1到4个碳原子。氨基保护基可以包括酰基;取代或未取代的芳基低级烷基、例如苄基、二苯甲基、三苯甲基以及4-甲氧基苄基;卤代低级烷基、例如三氯甲基和三氯乙基;四氢吡喃基;取代的苯硫基;取代的亚烷基;取代的芳亚烷基;以及取代的亚环烷基。酰基作为氨基保护基团可以包括例如C1-C6烷酰基(如甲酰基和乙酰基);C本文档来自技高网...

【技术保护点】
（Ⅰ）式的化合物、其药物上可接受的盐、生理上可水解的酯或溶剂化物：＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ↓［１］是氢、或低级烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］炔基或环烷基烷基、用分子式：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｆ表示的氟代低级烷基（其中Ｘ是１到３的整数）、或用下式表示的羧基－取代的烷基：＊＊＊式中Ｒ′是羟基、氨基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；Ｒ″和Ｒ″′可以相同或不同、且表示氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、或者Ｒ″和Ｒ″′同与之相连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］碳环；并且ｙ是０到３的整数；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同，且表示氢、或低级烷基、氨基、羧基－取代的低级烷基、羟基－取代的低级烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；ｎ是１或２的整数；以及２－氧－杂环部分与吡啶环稠合在头孢烯核的３－位上形成２，３－或３，４－稠合环取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：金忠燮，安承镐，赵成基，安须，崔庆业，金济学，尹绿林，朴成龙，尹汝鸿，柳春善，李健浩，
申请(专利权)人：第一制糖株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]