喹诺酮羧酸类制造技术

本发明专利技术涉及新的与β－内酰胺抗菌素相连的喹诺酮羧酸和萘啶酮羧酸的衍生物、它们的盐、它们的制备方法和含有这些衍生物的抗菌剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的与β-内酰胺抗菌素相连的喹诺酮羧酸和萘啶酮羧酸的衍生物，它们的盐，它们的制法和含这些衍生物的抗菌剂。从欧洲专利申请0335297和0492277已经知道与头孢菌素相连的喹诺酮类化合物。但是，这类化合物对革兰氏阳性细菌显示出太低的活性。已发现式Ⅰ化合物，它们的可药用水合物和酸加成盐以及这类基础羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐。这类化合物显示出很强的抗菌作用，特别是抗革兰氏阳性细菌。式Ⅰ为 (Ⅰ)，其中X1代表囟素，X2代表氢、氨基、C1-4烷氨基、每个烷基有1-3个碳原子的二烷氨基、羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷硫基、芳硫基、囟素或甲基，R1代表C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、双环戊-1-基、1，1-二甲基炔丙基、3-氧杂环丁烷基、2-羟基乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、或苯基，该苯基可任意地被1或2个氟原子取代，R2代表氢、C1-5烷基，该烷基可任意被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，A代表N或C-R5，其中R5代表氢、囟素、甲基、C2-3链烯基、C2-3炔基、羟基或甲氧基，或可与R1一起形成以下结构的桥 其中R6代表氢、甲基或甲酰基，以及Z代表以下结构的残基 其中D代表CH2或0，R3代表甲基或乙基以及L代表以下结构的残基 或 其中n代表0或1，Y代表CH2、CH-CH3或S，R4代表H、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、烯丙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基或基团 ，其中R′代表H或甲基，R″代表乙氧基或叔丁基，R7代表H或甲氧基，以及R8代表H、三-(C1-4烷基)甲硅烷基、酰基、C1-4烷氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或异丙烯氧基羰基。优选的化合物是这样的式Ⅰ化合物，其中X1代表氟，X2代表氢、氨基、甲氨基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴或甲基，R1代表C1-3烷基、乙烯基、C3-4环烷基或苯基，该苯基可任意地被1或2个氟原子取代，R2代表氢、C1-2烷基，该烷基可任意地被氨基、甲氨基或二甲氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，A代表N或C-R5，其中R5代表氢、氟、氯、甲基、乙烯基、乙炔基或甲氧基，或与R1一起形成以下结构的桥 以及Z代表以下结构的残基 其中D代表CH2或O，R3代表甲基，且L代表以下结构的残基 其中n代表0或1，Y代表CH2或S，R4代表H、二苯甲基、烯丙基或基团 ，其中R′代表H或甲基，R″代表叔丁基，R7代表H，以及R8代表H，(CH3)3Si-， ，叔丁氧羰基，苄氧羰基，烯丙氧羰基，异丙烯氧基羰基，以及它们的可药用水合物和酸加成盐，以及这类基础羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐。特别优选的化合物是这样的式Ⅰ化合物，其中X1代表氟，X2代表氢、氨基或氟，R1代表C1-2烷基、环丙基或苯基，该苯基可任意地被1或2个氟原子取代，R2代表氢或C1-2烷基，A代表N或C-R5，其中R5代表氢、氟、氯或甲氧基，或与R1一起形成以下结构的桥 Z代表以下结构的残基 其中D代表CH2或O，L代表以下结构的残基 其中n代表0或1，Y代表S，R4代表H、二苯甲基或烯丙基，R7代表H，而R8代表H，(CH3)3Si-， ，叔丁氧羰基，烯丙氧羰基， 以及它们的可药用水合物和酸加成盐，以及这类羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐。还发现，如果使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物，任意地在捕酸剂存在的条件下反应并脱除可能存在的保护基，能得到式Ⅰ化合物， 其中A，R1，R2，X1，X2和D定义如上且R9代表H、CH3或C2H5，L-X3(Ⅲ)其中L定义如上且X3代表囟素、特别是氯、溴或碘，或乙酰氧基。举例来说，如果8-氯-1-环丙基-7-(-2，8-二氮杂双环壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(2)和(6R，7R)3-氯甲基-8-氧代-7-苯基乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(1)用作起始化合物，则反应历程可用下述反应式表示反应式1 举例来说，式(4)类型的活性化合物可用酰基转移酶脱酰基以得到化合物(5)。这种7-氨基头孢菌素酸(5)(7-aminocephalosporanicacid)是连接不同的酰基残基以得到新的活性化合物类(6)用的合适的起始化合物，其中(6)中喹诺酮部分也可以用本专利技术的其它喹诺酮残基取代。举例来说，如果6-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-3-羟甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环-庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(7)和喹诺酮羧酸(2)用作起始化合物，则反应历程可用下述反应式表示反应式2 举例来说，如果3-乙酰氧甲基-7--8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-羧酸(10)和喹诺酮羧酸(2)用作起始化合物，那么反应历程可用下述反应式表示反应式3 举例来说，7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(12)也可用作起始化合物，而且在用活化的羧酸衍生物酰化得到(13)之后，例如可与喹啉羧酸(2)反应得到(14)。脱除酯保护基之后，得到(15)反应式4 如果按反应式4示出的反应顺序使化合物(12)与2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代-硫代乙酸S-(苯并噻唑-2-基)酯反应，则得到反应产物(17)，它可与羟胺衍生物(18)缩合，得到活性化合物(19) 举例来说，carbapenem连接到喹诺酮上可按照下式方案进行 1.甲苯110°2.NH4F3.猪肝酯酶 从EP-A-0350733可部分地了解到作为外消旋的式(Ⅰ)起始化合物。式(Ⅱ)的对映异构纯的起始化合物是新的。为制备(Ⅱ)的对映异构纯的中间体，使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)的对映异构纯的化合物任意地在捕酸剂存在下进行反应， (Ⅳ)，其中A，R1，R2，X1和X2定义如上且X3代表囟素，特别是氟或氯， (Ⅴ)其中D代表0或CH2且R9代表H，CH3或C2H5。举例来说，如果8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和-2，8-二氮杂双环壬烷用作起始化合物，则反应过程可用下式方案表示 这种双环胺(Ⅴ)作为对映异构纯的化合物是新的。它们可按照以下方法制备1.可使外消旋双环胺(a) (a)其中D代表0或CH2且R9代表H，CH3或C2H5，与对映异构纯的酸，例如羧酸或磺酸(如N-乙酰基-L-谷氨酸，N-苯甲酰-L-丙氨酸，3-溴-樟脑-9-磺酸，樟脑-3-羧酸，顺-樟脑酸，樟脑-10-磺酸，0，0′-二苯甲酰酒石酸，D-或L-酒石酸，扁桃酸，α-甲氧基-苯基乙酸，1-苯基乙烷磺酸或α-苯基琥珀酸)反应，得到非对映异构的盐的混合物，再通过分级结晶(见P.Newman的《化合物旋光拆分法》第1卷)分离成非对映异构纯的盐。胺与对映异构纯的酸的摩尔比可在相当宽的范围内变化。可通过用碱金属或碱土金属的氢氧化物处理这类盐而使对映异构纯的胺释放。2.按1中介绍的类似方式，用上面所列的对映异构纯的酸对在制备外消旋双环胺期间得到的碱性中间体进行外消旋体拆分。这类碱性中间体例子是 作为外消旋体拆分的例子，下式本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物，它们的可药用水合物和酸加成盐以及这类基础羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和＊盐，式Ⅰ为＊＊＊ （Ⅰ），其中Ｘ↑［１］代表卤素，Ｘ↑［２］代表氢、氨基、Ｃ↓［１－４］烷氨基、每个烷基有１－３个碳原子的二烷氨基、羟基 、Ｃ↓［１－４］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、芳硫基、卤素或甲基，Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基、Ｃ↓［３－６］环烷基、双环［１. １. １］戊－１－基、１，１－二甲基炔丙基、３－氧杂环丁烷基、２－羟基乙基、２ －氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、或苯基，该苯基可任意地被１或２个氟原子取代，Ｒ↑［２］代表氢、Ｃ↓［１－５］烷基，该烷基可任意被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代，或（５－甲基－２－氧代－１，３－二氧杂环戊烯－４ －基）－甲基，Ａ代表Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［５］代表氢、卤素、甲基、Ｃ↓［２－３］链烯基、Ｃ↓［２－３］炔基、羟基或甲氧基，或可与Ｒ↑［１］一起形成以下结构的桥＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊，其中Ｒ↑［６］代表氢、甲基或甲 酰基，以及Ｚ代表以下结构的残基＊＊＊或＊＊＊其中Ｄ代表ＣＨ↓［２］或Ｏ，Ｒ↑［３］代表甲基或乙基，以及Ｌ代表以下结构的残基＊＊＊或＊＊＊其中ｎ代表０或１，Ｙ代表ＣＨ↓［２］、ＣＨ－ＣＨ↓［３］或Ｓ， Ｒ↑［４］代表Ｈ、苄基、４－甲氧基苄基、二苯甲基、烯丙基、（５－甲基－２－氧代－１，３－二氧杂环戊烯－４－基）－甲基或基团＊＊＊，其中Ｒ′代表Ｈ或甲基，Ｒ″代表乙氧基或叔丁基，Ｒ↑［７］代表Ｈ或甲氧基，以及Ｒ↑［８］代表Ｈ、三－（ Ｃ↓［１－４］烷基）甲硅烷基、酰基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或异丙烯氧基羰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：U彼得森，W施洛克，D哈比施，A克雷斯，T申克，T菲利普斯，K格罗克，R恩德曼，KD布伦姆，KG梅茨格，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]