苯酚衍生物的制造和应用制造技术

通式（Ⅰ）的新的苯酚衍生物式中Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］、Ｒ＋［４］、Ｒ＋［５］、Ｘ、Ｙ和ｎ的定义如在说明书中所述，这类化合物对大脑、心脏的、肾的和肺的循环系统疾病、呼吸的疾病、过敏反应、过敏性休克、内毒性休克、炎症等等具有治疗的和预防的效能以及对于由肿瘤细胞的血管形成有抑制效能。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的苯酚衍生物，这些化合物的制造和应用。本专利技术的这些新的苯酚衍生物对大脑的、心脏的、肾的和肺的循表系统疾病、呼吸系统疾病、过敏反应、过敏性休克、内毒素体克、发炎等等有治疗和预防作用，对于由甲状腺大嗜酸粒细胞瘤细胞引起的血管形成有抑制作用。凝血噁烷A2、leukotrienes和活性氧已经表明是造成基底损坏恶化的主要原因，这些物质的任何过量生成都会成为对生活机体的损害因素。例如凝血噁烷A2主要是由在血小板和血细胞中的廿碳四烯酸合成的，已经了解到这种物质具有强的血小板凝结活性和对于血管和支气管平滑肌缩窄活性。并且，人们已经认识到产生凝血噁烷A2过量和凝血噁烷A2的生成不平衡和前列腺环素(prostacycline)会引起血栓形成，心肌梗塞形成，大脑梗塞形成，消化道溃疡，哮喘，脑水肿，动脉硬化，肝的疾病，肾的疾病等等。而且，已进一步认识到leukotrienes是过敏反应或炎性反应的强化学介质，因此这种物质主要引起肺周围的气管缩窄并与伴有支气管哮喘的呼吸困难有关，leukotrienes具有强有力的毛细管渗透性和强的白细胞游走能力，因此这种物质还与水肿或细胞致湿作用密切相关，而这种致湿作用是炎症的主要症状之一。由leukotriene C4的作用而产生的对血管和心肌的强缩窄作用。被认为是造成冠状机能不全和心铰痛的主要原因。再者，在前列腺素类化合物中具有对血管和支气管平滑肌起到缩窄的效能的前列腺素H2，前列腺素D2，前列腺素F2α或11-表-前列腺素F2α，对于它们参予上述疾病所起的作用的阐明已为人们所注意到。最近，已经弄清楚，在局部缺血的组织中，一种活性的氧作为一种损害因素对操作的发展起着重要的作用〔I.Fridovich，Annual，ReviewofPharmacologyandToxicology，23，239(1983);J.M.McCord和G.Ghai，AmericanJournalofPhysiology，246，H776(1984)〕。已认识到在生物体中这一类活性氧包括过氧化物、羟基氧、单态氧、过氧化基团等等。特别是已经认识到在生物体中过氧化物的形成以及随后的活性氧对细胞和组织的损害，因而把过氧化物产生过量作为一个重要因素是具有重要意义的。因此，已经增进了对对抗廿烷酸酐的受体的物质如包括于廿碳四烯酸级联中的凝血噁烷A2，前列腺素H2，前列腺素D2等等的合成研究;对用于抑制leukotrienes的生物合成的初始的酶-5-脂肪氧合酶的物质合成研究;对消除活性氧或抑制活性氧形成的物质合成研究;以及它们的类似物的合成研究。例如在日本专利公开号61-148144，61-148174和61-183264中公开了具有抗-过氧化的脂肪活性的苯衍生物。本专利技术的目的是提供具有消除活性氧的活性以及对于廿碳烷酸酐类例如凝血噁烷A2，前列腺素H2，前列腺素D2等等的受体具有拮抗活性或抑制5-脂肪氧合酶活性的新的苯酚衍生物，因而该新的苯酚衍生物对于大脑的、心脏的、肾的和肺的循环系统疾病，呼吸的疾病，过敏反应，过敏性休克、内毒素体克、炎症等等以及对于由甲状腺大嗜酸粒细胞瘤细胞引起的血管形成作用有抑制效能。本专利技术的另一目的是提供用于生产所述苯酚衍生物的方法。本专利技术的又一目的是提供一种含有苯酚衍生物的药物组合物，用以治疗、预防和抑制上述疾病。通过下面的说明，本专利技术的这些目的以及其他的目的和优点对于技术熟练者来说将是易于明白的。本专利技术的苯酚衍生物可用下面的结构通式来表示 式中R1是随意取舍的保护的羟基;R2是氢原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基;R3是氢原子、羟基、任意取代的含1至8个碳原子的烷基，任意取代的芳烷基、卤原子、任意选择的被保护的甲酰基，具有2至7个碳原子的酰基、任意选择酯化了的或酰胺化了的羧基、-CH＝CHR6基，其中R6是低级烷基或低级酰基)或-CH＝NR7(其中R7是羟基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或二苯甲基氧基);R4是任意取代的具有1至8个碳原子的烷基、任意取代的芳烷基、卤原子、任意选择的被保护的甲酰基、具有2至7个碳原子的酰基、任意选择酯化的或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6(其中R6的定义如前)或-CH＝NR7(其中R7的定义如前);R5是氢原子或低级烷基;或邻近的两个R2、R3、R4和R5可互相结合而形成-(CH2)a-基团(其中a是3或4)，-CH＝CH-CH＝CH-基、-(CH2)b-CO-基(其中b是2或3)或-(CH2)l-CO-O-基(l是1或2);X是任意由卤原子、低级烷基或低级烷氧基在对位取代的苯基或噻吩基;Y是甲基、任意取代的羟甲基、任选地被酯化或酰胺化的羧基、氰基或四唑基;并且n是3至15的整数。在本专利技术中以结构通式(Ⅰ)表示的新的苯酚衍生物中的以R1表示任意取代的羟基的例子包括羟基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、甲氧甲基氧基、苄氧基、具有1至4个碳原子的低级酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基)、四氢吡喃基氧基等等。以R2表示的低级烷基的例子包括具有1至4个碳原子的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等等。低级烷氧基的例子包括具有1至4个碳原子的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等等。以R3和R4表示的任意取代的具有1至8个碳原子的烷基的例子包括未取代的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等等以及被一个或几个羟基取代的这些烷基，根据R2定义的烷氧基、卤原子(如氟、氯、溴)和/或羧基(如羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、羧甲基、2-羧乙基、甲氢甲基、三氟甲基、氯甲基，等)。任意取代的芳烷基的例子包括具有7至13个碳原子的芳烷基例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基等等而这些基团可以具有1至5个取代基，较好是具有1至3个取代基，这些取代基可以在任何位置上，至于这些取代基例如有卤原子如氟、氯、溴等等。由R3和R4表示的卤原子的例子包括氟、氯、溴等等。至于具有2至7个碳原子的酰基有烷羰基类如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等等。除了未取代的甲酰基外由R3和R4表示的任选被保护的甲酰基的例子是1，3-二氧杂环戊烷、1，2-亚丙基乙缩醛、1，3-氧硫杂环戊烷、二烷基乙缩醛(具有1至4个碳原子的烷基)等等。至于由R3和R4表示的被酯化的羧基包括具有2至5个碳原子的低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基，等等)、具有8至10个碳原子的芳基烷氧基羰基(如苄氧羰基，等)和具有7至10个碳原子的芳氧羰基(如苯氧羰基、4-甲基-苯氧羰基，4-甲氧基苯氧羰基，等)。除了未被取代的氨基羰基外，以R3和R4表示的酰胺化的羰基有其氨基被羟基或具有1至4个碳原子的烷基取代的氨基羰基(如甲氨基羰基、乙氨基羰基、异丙氨基羰基、二甲氨基羰基、羟氨基羰基，等等)和环氨基羰基(如吗啉代羰基，哌啶子基羰基，吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基，等等)在环的任选的位置上环氨基羰基可以有具有1至2个碳原子的烷基或具有1至2个碳原子的烷氧基。由R5和R6表示的低级烷基的例子包括其定义与上述R2相关的那些基团。对于由R6表示的低级酰基，是那些具有2至6个碳原子的基团如乙酰基、丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造以通式（Ｉ）表示的苯酚衍生物的方法＊＊＊（Ｉ）式中Ｒ↑［１］是任意被保护的羟基；Ｒ↑［２］是氢原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基；Ｒ↑［３］是氢原子、羟基、任意取代的具有１至８个碳原子的烷基、任意取代的芳烷基、卤原子、任意被保护的 甲酰基、具有２至７个碳原子的酰基、任意被酯化或被酰胺化的羰基、－ＣＨ＝ＣＨＲ↑［６］（式中Ｒ↑［６］是低级烷基或低级酰基）或或－ＣＨ＝ＮＲ↑［７］（式中Ｒ↑［７］是羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基或二苯甲氧基）；Ｒ↑［４］是任意取代的具有１至８个碳子的烷基、任意取代的芳烷基、卤原子、任意被保护的甲酰基、具有２至７个碳原子的酰基、任意被酯化或被酰胺化的羧基、－ＣＨ＝ＣＨＲ↑［６］（其中Ｒ↑［６］的定义如前）或－ＣＨ＝ＮＲ↑［７］（其中Ｒ↑［７］的定义如前）；Ｒ↑［５］是氢原子或低级烷基，与相邻的两个Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以互相键合而形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－基团（其中ａ是３或４）、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－基团，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］－ＣＯ－基团（其中ｂ是２或３）或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｌ］－ＣＯ－Ｏ－基团（ｌ是１或２）；Ｘ是任意被一个卤原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基在其对位取代的苯基或噻吩基；Ｙ是甲基、任意取代的羟甲基、任意被酯化或被酰胺化的羟基、氰基或四唑基、而ｎ是３至１５的整数，该方法包括使通式（Ⅱ）的化合物＊＊＊（ＩＩ）（式中Ｒ↑［１］、Ｒ［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］的定义如前）与通式（Ⅲ）的化合物反应＊＊＊（ＩＩＩ）式中Ｘ、Ｙ和ｎ的定义如前，而Ａ是羟基，乙酰氧基、低级烷氧基（例如前文所述者）或卤原子。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：白石充，西川浩平，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]