含噻唑结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用技术

含噻唑结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，具体公开通式I所示的含噻唑结构的吲哚啉类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和其在制备治疗与PD

【技术实现步骤摘要】
含噻唑结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及通式I所示的含噻唑结构的吲哚啉类化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和所述化合物或含有所述化合物的药物组合物在制备治疗与PD
‑
1/PD
‑
L1蛋白/蛋白相互作用、NAMPT有关的疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]近年来，随着对免疫调节分子机制的阐明，肿瘤免疫治疗迅速发展并取得良好的临床疗效。程序性细胞死亡受体1(programmed cell death
‑
1,PD
‑
1)是T细胞表面受体，当其与程序性细胞死亡配体1(programmed cell death
‑
ligand 1,PD
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L1)结合时，产生负性免疫调节信号，从而抑制T细胞活化、增殖以及白细胞介素2(IL
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2)和干扰素γ(IFN
‑
γ)等细胞因子的分泌。大量研究表明，机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞中PD
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1表达上调，同时肿瘤细胞高表达PD
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L1，导致PD
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1/PD
‑
L1介导的信号通路持续激活，肿瘤特异性CD8
+
T细胞功能被抑制，以至于无法识别或杀伤肿瘤细胞，即造成肿瘤细胞免疫逃逸。因此靶向阻断PD
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1/PD
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L1蛋白/蛋白相互作用，可以有效恢复T细胞功能，使其重新识别并杀伤肿瘤细胞。
[0003]基于PD
‑
1/PD
‑
Ll的免疫疗法备受瞩目，目前已被批准上市的单抗药物包括默沙东的Pembrolizumab、百时美施贵宝的Nivolumab、默克的Avelumab、阿斯利康的Durvalumab、罗氏的Atezolizumab、再生元/赛诺菲的Cemiplimab和葛兰素史克的Dostarlimab。上述药物已在多种肿瘤治疗中显示出明显疗效，被批准的适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌等。随着临床研究的开展，单抗药物有望在更多的适应症中实现突破。
[0004]虽然单抗药物在临床治疗中显示出优势，但也存在明显的缺陷，如制备和纯化困难、生产成本高昂、易被蛋白酶分解、无法口服给药以及与单抗免疫原性相关的严重毒副作用。相比于生物大分子药物，小分子化合物经化学修饰后药物代谢动力学性质可控，同时在生产工艺、给药方式等方面也具有更大的探索与优化空间。同时，接受PD
‑
1/PD
‑
L1单抗治疗的患者存在广泛的原发性或继发性耐药，针对耐药进行创新药物研究有望改善肿瘤免疫治疗中的瓶颈问题。耐药的发生与多种因素相关，目前已确证肿瘤细胞高代谢导致T细胞增殖受到抑制，并促进肿瘤免疫微环境的形成，极大降低了单抗药物的疗效。因此，适当地干预肿瘤细胞代谢、改善肿瘤免疫微环境可以增强抗肿瘤免疫应答，提高抗PD
‑
1/PD
‑
L1治疗临床疗效。
[0005]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD
+
)是细胞氧化还原反应中的重要辅酶之一，在多种细胞生理过程尤其是能量代谢过程中发挥着至关重要的作用。除此之外，NAD
+
是去乙酰化酶sirtuins、多聚ADP核糖聚合酶1和ADP环化酶的底物，对Ca
+
动员、基因稳定、细胞凋亡、代谢等方面有重要影响。为了维持稳定的细胞内NAD
+
浓度，生物主要通过以下几个途径合成NAD
+
：
①
由色氨酸从头合成。
②
由烟酸和烟酰胺核糖体旁合成。
③
经回收NAM(NAD
+
代谢产物)进而补救回收合成NMN。其中，补救回收合成是NAD
+
生
物合成的一个重要途径，而烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase,NAMPT)是该途径的限速酶。
[0006]肿瘤细胞的新陈代谢非常活跃，比正常细胞消耗NAD
+
的速度更快，因此在肿瘤代谢中，肿瘤细胞会通过高表达NAMPT以满足对NAD
+
的高需求。因此，在一些NAMPT过表达的肿瘤中，通过有效抑制NAMPT会直接抑制肿瘤细胞内NAD
+
的产生，进而导致细胞死亡。另一方面，正常细胞不受NAMPT抑制的影响，因为它们可以通过其他生物合成途径，如经烟酸磷酸核糖转移酶(nicotinic acid phosphoribosyltransferase,NAPRT)催化，由烟酸合成NAD
+
。然而，许多癌细胞系由于缺乏NAPRT，无法通过该途径合成NAD
+
。因此，抑制NAMPT已成为一种有效、选择性抑制癌细胞生长的策略，代表性NAMPT抑制剂有CHS
‑
828和FK866。
[0007][0008]研究表明，肿瘤细胞中过表达的NAMPT会促使免疫抑制性细胞MDSCs的扩增，促进免疫抑制微环境的形成。同时，肿瘤细胞糖酵解代谢产物乳酸的堆积可以促使单核细胞分化为树突状细胞，通过分泌免疫抑制因子、抑制T细胞免疫应答而直接抑制免疫反应。因此，肿瘤细胞高代谢导致免疫抑制微环境的形成是抗PD
‑
1/PD
‑
L1治疗获得性耐药发生的重要原因之一。研究表明，与单独治疗相比，联合使用PD
‑
1单抗药物和NAMPT抑制剂，肿瘤体积和重量明显降低，显示出更好的抗肿瘤活性(Travelli C et al.Cancer Research,2019,79(8):1938
‑
1951)。同时抑制PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用和NAMPT从理论上具有协同的免疫活化功能，并有望在一定程度上克服PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂耐药和NAMPT抑制剂剂量限制性毒性问题。因此，针对性地开发PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用和NAMPT双重抑制剂将有望获得抗肿瘤活性突出、作用机制独特的化合物，具有重要的研究意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术的首要目的是提供通式I所示的含噻唑结构的吲哚啉类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0010][0011]其中，
[0012]Cy选自苯基、所述苯基可任选被1
–
3个R1取代；
[0013]R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、(C1
–
C4)烷基、(C1
–
C4)烷氧基、(C1
–
C4)烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的含噻唑结构的吲哚啉类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中，Cy选自苯基、所述苯基可任选被1
–
3个R1取代；R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、(C1
–
C4)烷基、(C1
–
C4)烷氧基、(C1
–
C4)烷基甲酰基氨基；所述的(C1
–
C4)烷基、(C1
–
C4)烷氧基、(C1
–
C4)烷基甲酰基氨基可任选被1
–
3个取代；R2、R3独立地选自氢、(C1
–
C4)烷基、羟基(C1
–
C4)烷基；或者R2、R3和与它们相连的氮原子一起形成一个3
–
6元的含氮杂环；所述的含氮杂环含有1
–
3个选自N、O和S的杂原子；所述的含氮杂环可任选被1
–
3个R4取代；R4独立地选自氢、羟基、羧基、(C1
–
C4)烷基、羟基(C1
–
C4)烷基；E选自O、N
–
CN；X选自氨基(C1
–
C4)烷基、(C2
–
C4)烯基、R
a
选自苯基、吡啶基；所述的苯基、吡啶基可任选被1
–
3个R5取代；R5独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、(C1
–
C4)烷基。2.如权利要求1所述的含噻唑结构的吲哚啉类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式I中：Cy选自苯基、所述苯基可任选被1
–
3个R1取代；R1独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、(C1
–
C4)烷基、(C1
–
C4)烷氧基、(C1
–
C4)烷基甲酰基氨基；所述的(C1
–
C4)烷氧基、(C1
–
C4)烷基甲酰基氨基可任选被1
–
3个取代；选自：选自：E选自O、N
–
CN；
X选自氨基(C1
–
C4)烷基、(C2
–
C4)烯基、R
a
独立地选自苯基、吡啶基；所述的苯基、吡啶基可任选被1
–
3个氢或卤素取代。3.如权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦铭泽，王立辉，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：