含有嘧啶的含氮双环化合物制造技术

本发明专利技术提供下述通式(1)的化合物或其盐，其具有优异的IRAK

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有嘧啶的含氮双环化合物


[0001]本专利技术涉及新的含氮双环化合物或以其作为有效成分的药物。

技术介绍

[0002]白细胞介素1受体相关激酶4(IRAK
‑
4)是在Toll样受体(TLRs)、白细胞介素1受体(IL
‑
1R)、IL
‑
18R和IL
‑
33R的下游信号传导中发挥重要作用的蛋白磷酸化酶(非专利文献1)。TLRs/IL
‑
1受体家族在炎症或机体防御中承担重要作用，因而认为该下游信号在包括炎症性疾病、自身免疫疾病在内的多种疾病中具有主要作用。
[0003]TLRs以来源于细菌、真菌、寄生虫、病毒等感染性微生物的病原相关分子模式(PAMPs)作为配体。此外也可识别由受到损伤的细胞或凋亡细胞释放出的损伤相关分子模式(DAMPs)并进行活化。当配体与TLRs、IL
‑
1受体家族结合时，作为接头分子的MyD88被募集到被称为TIR(Toll/IL
‑
1receptor)区域的共同细胞内区域。据认为，IRAK
‑
4通过与MyD88相互作用而被募集到受体中，开始下游的信号传导(非专利文献2)。IRAK
‑
4活化IRAK
‑
1、IRAK
‑
2，进一步通过下游的NF
‑
kB、MAPK等信号分子的活化而控制细胞因子、趋化因子等炎症介质的产生。
[0004]据报道，IRAK
‑
4基因缺损的人来源的细胞与TLR3以外的TLRs激动剂以及IL
‑
1β、IL
‑
18不发生反应(非专利文献3)。另外，IRAK
‑
4基因缺损小鼠也不会与TLR3以外的TLRs激动剂以及IL
‑
1β、IL
‑
18发生反应(非专利文献4)。另一方面，在IRAK
‑
1基因缺损小鼠、IRAK
‑
2基因缺损小鼠中，仅确认到这些信号被部分地抑制(非专利文献5)。因此，在IRAK家族中，IRAK
‑
4也被认为在这些信号传导中承担核心作用。据报告，在激酶活性缺失IRAK
‑
4敲入小鼠中，关节炎或实验性自身免疫性脑脊髄炎、动脉硬化症模型的重症度相比于野生型小鼠得到了抑制(非专利文献6)。因此，IRAK
‑
4的激酶活性对于参与发病的信号传导是必需的，IRAK
‑
4抑制剂可能对于急性和慢性炎症、关节风湿病或系统性红斑狼疮等自身免疫疾病、痛风或糖尿病之类的代谢性疾病、肿瘤等疾病的治疗显示出较高的有效性。
[0005]作为具有IRAK
‑
4抑制活性的化合物，例如已知有专利文献1～6所记载的化合物。
[0006]现有技术文献
[0007]专利文献
[0008]专利文献1：国际公开第WO2016/144846号小册子
[0009]专利文献2：国际公开第WO2016/053771号小册子
[0010]专利文献3：国际公开第WO2015/048281号小册子
[0011]专利文献4：国际公开第WO2013/042137号小册子
[0012]专利文献5：国际公开第WO2012/068546号小册子
[0013]专利文献6：国际公开第WO2015/150995号小册子
[0014]非专利文献
[0015]非专利文献1：Flannery S.&Bowie A.G.、Biochemical Pharmacology 80(2010)1981
‑
1991
[0016]非专利文献2：Jain A.et al.,Froniters in Immunology 5(2014)Article 553
[0017]非专利文献3：Picad C.et al.,Science299(2003)2076
‑
2079
[0018]非专利文献4：Suzuki N.et al.,Nature 416(2002)750
‑
754
[0019]非专利文献5：Wan Y.et al.,J Biol Chem 284(2009)10367
‑
10375
[0020]非专利文献6：Koziczak
‑
Holbro M.et al.,Arthritis&Rheumatism 60(2009)1661
‑
1671

技术实现思路

[0021]专利技术所要解决的课题
[0022]本专利技术所要解决的课题在于提供具有IRAK
‑
4抑制活性的新的化合物。另外，另一课题在于提供作为用于预防和/或治疗与IRAK
‑
4抑制相关的疾病的药物的有效成分有用的新化合物。进而，另一课题在于提供含有该化合物的药物。
[0023]用于解决课题的手段
[0024]本专利技术人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，下式(1)所表示的本专利技术的化合物具有优异的IRAK
‑
4抑制活性，这些化合物对于与IRAK
‑
4抑制相关的疾病的预防和/或治疗是有用的，从而完成了本专利技术。
[0025]即，作为本专利技术，可以举出下述方案。
[0026][1]下述通式(1)所表示的化合物或其盐：
[0027][化1][0028][0029][式(1)中，
[0030]Rg为下述通式(1
‑
1)或下述通式(1
‑
2)：
[0031][化2][0032][0033][化3][0034][0035](a、b表示键合方向)，
[0036]R1为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、甲基或C1‑3烷氧基，上述C1‑3烷氧基可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；
[0037]上述G1组为由
‑
F、羟基、氰基、卤代C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，G1组中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自G
Ar
组中的1～3个相同或不同的取代基；
[0038]上述G
Ar
组为由
‑
F、
‑
Cl、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基和
‑
NH2组成的组；
[0039]R2为C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或3～7元饱和环基，上述R2可以取代有选自G2组中的1～3个相同或不同的取代基；
[0040]上述G2组为由
‑
F、羟基、卤代C1‑3烷基和C1‑4烷氧基组成的组；
[0041]Cy本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下述通式(1)所表示的化合物或其盐：[化1]通式(1)中，Rg为下述通式(1
‑
1)或下述通式(1
‑
2)：[化2][化3]通式(1
‑
1)和通式(1
‑
2)中，a、b表示键合方向；R1为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、甲基或C1‑3烷氧基，所述C1‑3烷氧基可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；所述G1组为由
‑
F、羟基、氰基、卤代C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，G1组中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自G
Ar
组中的1～3个相同或不同的取代基；所述G
Ar
组为由
‑
F、
‑
Cl、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基和
‑
NH2组成的组；R2为C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或3～7元饱和环基，所述R2可以取代有选自G2组中的1～3个相同或不同的取代基；所述G2组为由
‑
F、羟基、卤代C1‑3烷基和C1‑4烷氧基组成的组；Cy为下述通式(2
‑
1)：[化4]通式(2
‑
1)中，k为0或1的整数；R
Cy1
和R
Cy2
各自独立地为
‑
H、
‑
F、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NR
11
R
12
、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，R
Cy1
和R
Cy2
中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选
自所述G
Ar
组中的1～3个相同或不同的取代基，所述R
Cy1
、R
Cy2
可以取代有选自所述G1组中的1～3个相同或不同的取代基；R
11
和R
12
各自独立地为
‑
H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基，R
11
和R
12
可以取代有选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基；或者R
11
与R
12
一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，所述4～10元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者
‑
S(O2)
‑
，所述4～10元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自G3组中的1～3个相同或不同的取代基；所述G3组为由
‑
F、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、
‑
C(O)R
14
、
‑
NR
13
C(O)R
14
、
‑
C(O)NR
13
R
14
、
‑
C(O)NH2、
‑
NR
13
S(O2)R
14
、
‑
S(O2)NR
13
R
14
、
‑
S(O2)NH2、
‑
S(O2)R
14
、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，所述G3中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述G
Ar
组中的1～3个相同或不同的取代基；R
13
为
‑
H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基C1‑6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，所述R
13
中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述G
Ar
组中的1～3个相同或不同的取代基；R
14
为C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基C1‑6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，所述R
14
中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自所述G
Ar
组中的1～3个相同或不同的取代基；或者R
13
与R
14
一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环，所述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了N以外，还可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者
‑
S(O2)
‑
；或者R
Cy1
与R
Cy2
一起形成4～7元饱和环，所述4～7元饱和环可以具有选自由O和N组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者
‑
S(O2)
‑
，所述4～7元饱和环可以取代有选自所述G1组中的1～3个相同或不同的取代基。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Rg为通式(1
‑
1)。3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为
‑
F、
‑
Cl、甲基或C1‑3烷氧基。4.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为C1‑3烷氧基。5.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为甲氧基。6.如权利要求2～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为
‑
H；C...

【专利技术属性】
技术研发人员：新井浩一郎，鹰羽健一郎，跡部公和，高岛好圣，青野直美，A，
申请(专利权)人：维纳利斯研发有限公司，
类型：发明
国别省市：