一种WNT抑制剂的硫酸盐制造技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的含氮化合物的硫酸盐。该硫酸盐性状较好，稳定性高，可以顺利放大制备。溶解度结果显示，该盐有较好的溶解度。该硫酸盐用于治疗与异常的Wnt信号活性相关的细胞增殖性疾病或消化系统疾病。性疾病或消化系统疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种WNT抑制剂的硫酸盐


[0001]本专利技术涉及一种含氮化合物的硫酸盐。

技术介绍

[0002]CN107056755B公开了化合物并表明其对AB型斑马鱼体轴发育、AB型斑马鱼剪尾再生和Wnt信号通路具有抑制活性，能够治疗癌症。

技术实现思路

[0003]本专利技术所要解决的技术问题是对如式I所示的含氮化合物游离碱进行盐型筛选，以推进该药物的后续IND开发。
[0004]本专利技术提供了一种如式I所示的含氮化合物的硫酸盐。
[0005][0006]如式I所示的含氮化合物的硫酸盐性状较好，且DSC显示单一的熔融峰。该盐可以顺利放大制备。溶解度结果显示，该盐在0.1NHCl，SGF中有较好的溶解度。在水中，成盐后，溶解度有所提升，其中硫酸盐在水中的溶解度最高。在其它介质中，硫酸盐溶解度均较小。
[0007]通过一周的稳定性数据来看，硫酸盐、马来酸盐均在1周内稳定。通过两周的稳定性数据来看，硫酸盐两周内稳定。
[0008]XRPD显示硫酸盐为晶体型化合物。TGA显示从室温至120℃的失重为0.26％。DSC为单一的熔融峰(259.7～266.9～270.7℃)。DVS显示硫酸盐具有引湿性，85％RH吸湿增重4.99％。
具体实施方式
[0009]本专利技术实施例中所使用的检测仪器如下所述：
[0010]X
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射线粉末衍射(XRPD)
[0011]设备为Shimadzu XRD
‑
6000，光管的最小操作电压与电流分别为40kV和30mA，射线源为Cu～Kα靶。样品扫描范围的2
‑
Theta值从5度到50度。扫描速度为5deg/min。
[0012]热重分析与差示热量扫描(TGA和DSC)
[0013]热重分析仪：称取大约5mg样品于坩埚中，氮气保护，从30度升温至400度，升温速率为20℃/min。扫描时，用一条空白TGA背景曲线对结果进行校正。
[0014]差示热量扫描仪：称取大约1～5mg粉末样品放置在一个封闭的铝坩埚中，坩埚盖上扎一针孔。氮气保护，从30度升温到300度进行差示热量扫描，升温速率为20℃/min。
[0015]动态水分吸附
[0016]动态水分吸附实验由吸附和解吸附两步组成。通常认为在一个设定的相对湿度下，随时间增加，样品重量不发生改变即为实验终点，也就是当dm/dt≦0.01％时，便认为样品在该相对湿度下对水分的吸附或解吸附已达到平衡。
[0017]样品室温保持25度。相对湿度从0％升到95％，再降到0％，每步变化5％RH。
[0018]偏振光显微观察
[0019]在载玻片中央滴一滴硅油，并加入少量的样品并使其分散均匀。然后，盖上盖玻片。通过偏振光观察样品是否具有明显的双折射。
[0020]初步溶解度测试
[0021]为了选择合适的方法进行盐型筛选，对该化合物进行了大致溶剂度测试。测试方法：称取约5mg化合物，逐步加入适当体积溶剂，记录所用溶剂的总体积，溶解度很差的溶剂的所加总量不超过5ml。
[0022]实施例1在甲醇体系中制备硫酸盐：
[0023]称取大约100mg的式I化合物至每个小瓶中，加入10ml甲醇，并在室温下搅拌得均匀的混悬液(10mg/ml)。然后将盐酸按摩尔比1:1.05(碱:酸)缓慢滴加到混悬液中，记录加入酸后的反应现象。所有样品均在室温下磁力搅拌过夜。
[0024]搅拌过夜后，如果小瓶中的样品为混悬液，且固体量较多，则采用离心法收集固体；如果小瓶中的样品为澄清溶液或者固体量较少，则采用氮气吹扫的方式浓缩溶剂、或者冷却结晶的方式富集固体。对所收集固体在40℃条件下减压真空干燥4小时，并对干燥后的固体进行X
‑
射线粉末衍射检测。
[0025]如果干燥后固体其XRPD图与空白对照组、起始游离碱的XRPD图不一致，则将这些干燥后的固体进行进一步表征，包括TGA、DSC、DVS、1H
‑
NMR等。
[0026]实施例2在丙酮体系中制备硫酸盐
[0027]称取大约100mg的式I化合物至每个小瓶中，加入5ml丙酮，并在室温下搅拌得均匀的混悬液(20mg/ml)。然后将盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、硫酸按摩尔比1:1.05(碱:酸)缓慢滴加到混悬液中。所有样品均在室温下磁力搅拌过夜。
[0028]搅拌过夜后，如果小瓶中的样品为混悬液，且固体量较多，则采用离心法收集固体；如果小瓶中的样品为澄清溶液或者固体量较少，则采用氮气吹扫的方式浓缩溶剂、或者冷却结晶的方式富集固体。对所收集固体在40℃条件下减压真空干燥8小时，并对干燥后的固体进行X
‑
射线粉末衍射检测。
[0029]如果干燥后固体其XRPD图与空白对照组、起始游离碱的XRPD图不一致，则将这些干燥后的固体进行进一步表征，包括TGA、DSC、DVS、1H
‑
NMR等。
[0030]实施例3硫酸盐的放大制备
[0031]称取大约400mg的式I化合物至每个小瓶中，加入适量溶剂使其形成均匀的混悬液。然后将硫酸按设定的摩尔比缓慢滴加到混悬液中。所有样品均在室温下磁力搅拌过夜。
[0032]搅拌过夜后，如果小瓶中的样品为混悬液，且固体量较多，则采用离心法收集固体；如果小瓶中的样品为澄清溶液或者固体量较少，则采用氮气吹扫的方式浓缩溶剂、或者
冷却结晶的方式富集固体。对所收集固体在40℃条件下减压真空干燥4小时，并对干燥后的固体进行X
‑
射线粉末衍射检测。
[0033]将放大后盐型的XRPD图与小试结果进行对比，考察放大是否可行。
[0034]实施例4稳定性研究
[0035]选取放大后的硫酸盐置于60℃
‑
closed、40℃/75％RH的环境中，于0，1周，2周将样品取出，考察其晶型和杂质变化情况。杂质分析方法如下：
[0036]REX
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P25
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9杂质测定色谱条件(用于1周的稳定性样品测试)
[0037][0038][0039]REX
‑
P25
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9杂质测定色谱条件(用于2周的稳定性样品测试)
[0040][0041]通过一周的稳定性数据来看，硫酸盐在1周内稳定。
[0042]通过两周的稳定性数据来看，硫酸盐两周内稳定。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的含氮化合物的硫酸盐，2.一种药物组合物，其包含如权利要求1所示的硫酸盐和药用辅料。3.一种如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮化合物的硫酸盐在制备Wnt信号通...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡永韩，吴冬冬，
申请(专利权)人：苏州信诺维医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：