一种2-氨基-4-噻唑基嘧啶类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基嘧啶类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化合物及其制法和应用，具体地，涉及一种2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基嘧啶类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)是受体酪氨酸激酶ErbB家族的一员，是调节细胞增殖、代谢和凋亡等多种生物过程的关键中介物。EGFR过表达或突变与肿瘤发生密切相关，是肺癌尤其是非小细胞肺癌(non
‑
small
‑
cell lung cancer, NSCLC)的重要原因。因此，EGFR已被证明是一种用于抗癌药物的发现治疗靶点，特别是用于NSCLC的治疗。
[0003]EGFR抑制剂的成功开发极大地提高了癌症患者，尤其是NSCLC患者的生存期和生活质量。目前，已有三代EGFR抑制剂被广泛用于NSCLC的治疗，包括以吉非替尼为代表的第一代抑制剂，阿法替尼为代表的第二代共价抑制剂以及奥希替尼为代表的第三代共价抑制剂。尽管奥希替尼在NSCLC的治疗上取得了显著的成功，但获得性耐药成为NSCLC治疗的新挑战。
[0004]奥希替尼诱导耐药涉及多种机制，包括EGFR依赖性配体/受体扩增、EGFR激酶结构域的第三氨基酸错义突变、旁路信号通路激活(如c
‑ꢀ
Met、IGF1R、Axl等表达或扩增)和癌细胞表型转化。其中，导致奥希替尼耐药的一个重要原因是EGFR
C797S
突变。EGFR
C797S
突变是EGFR蛋白第797位氨基酸残基由半胱氨酸突变为丝氨酸，EGFR
C797S
突变蛋白的功能和构象变化导致第三代EGFR抑制剂与CYS797的共价键形成丧失和细胞效力的降低。因此，解决奥希替尼耐药迫在眉睫，开发第四代EGFR强效抑制剂是一项必要且具有挑战性的工作。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的目的是提供上述2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，解决奥希替尼因靶点突变导致的耐药性问题，本专利技术提供的化合物或其药学上可接受的盐，针对EGFR基因突变靶点具有强效抑制作用并对EGFR基因突变型细胞具有强大抑制效力，可以有效克服因靶点突变导致奥希替尼的耐药性问题。
[0006]技术方案：本专利技术提供2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，该化合物结构如通式（I）所示：
；式中，当R1为NHR3，R3为氢、C1‑
C3烷基、
‑
COR
14
时，R2选自；当R1为NHR3，R3为
‑
SO2R
13
时，R2选自、、；当R1为C1‑
C3烷基
时，R2选自、、、；当R1为时，R2选自、、；当R1为，R
17
为氢、C1‑
C3烷基时，R2选自、、；当R1为
烷基；R8选自氢、
‑
OCH3；R9选自氢、卤素、；R
10
选自氢、
‑
OCH3；R
11
选自氢、C1‑
C3烷基；R
12
选自C1‑
C3烷基；R
13
选自C1‑
C4烷基、C3‑
C8环烷基、卤代苯基；R
14
选自C1‑
C4烷基；R
15
和R
16
分别独立选自C1‑
C3烷基；或者，R
15
和R
16
成六元含氮杂环;R
17
选自氢、
‑
SO2R
18
；R
18
选自C1‑
C4烷基。
[0009]所述的2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，R1选自NHR3、甲基、异丙基、；R3选自氢、甲基、异丙基、
‑
SO2R
13
、
‑
COR
14
；R4选自；R5选自氢、
‑
OCH3；R6选自氢、甲基；R7选自氢、甲基、乙基、异丙基；R8选自氢、
‑
OCH3；R9选自氢、氟、；R
10
选自
‑
OCH3；R
11
选自甲基；R
12
选自甲基；R
13
选自甲基、异丙基、正丁基、环己基、对氟苯基；R
14
选自甲基。
[0010]进一步地，所述化合物选自C
‑
1至C
‑
38：
;
;
;
;
；
；
；
。
[0011]所述的2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：，将A和B溶于正丁醇中，加入三氟乙酸，于100
‑
150℃反应8
‑
15小时，反应完毕后，浓缩反应混合物，制备液相纯化得到。
[0012]上述药学上可接受的盐为通式（I）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲磺酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
[0013]进一步地，一种药用组合物，包含通式（I）化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。
[0014]药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。所述赋形剂包括矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、黏合剂、防腐剂、抗氧剂、渗透压调节剂、着色剂填充剂、崩解剂、润滑剂等，所述稀释剂包括淀粉、生理盐水、蔗糖、乳糖、糊精等。
[0015]本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备EGFR基因突变型抑制剂药物中的应用。所述EGFR抑制剂药物可用于治疗癌症或肿瘤相关疾病。
[0016]本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用。癌症或肿瘤相关疾病包括肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、睾丸癌、结肠癌、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、脑垂体瘤多种实体瘤和血液瘤。
[0017]进一步地，所述肿瘤为EGFR基因突变的恶性肿瘤。
[0018]在其中一些实施例中，所述肿瘤为EGFR
L858R/T790M/C797S
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物结构如通式（I）所示：；式中，当R1为NHR3，R3为氢、C1‑
C3烷基、
‑
COR
14
时，R2选自；当R1为NHR3，R3为
‑
SO2R
13
时，R2选自、、；
当R1为C1‑
C3烷基时，R2选自、、、；当R1为时，R2选自、、；当R1为，R
17
为氢、C1‑
C3烷基时，R2选自、、
；当R1为，R
17
为
‑
SO2R
18
、
‑
COR
19
时，R2选自、、、；R3选自氢、C1‑
C3烷基、
‑
SO2R
13
、
‑
COR
14
；R4选自氢、
‑
C1‑
C3
‑
NR
15
R
16
、C1‑
C3烷基；R5选自氢、烷氧基、卤素、C1‑
C3烷基；R6选自氢、烷氧基、卤素、C1‑
C3烷基；R7选自氢、C1‑
C3烷基；X选自C、N；R8选自氢、烷氧基、卤素、C1‑
C3烷基；R9选自氢、烷氧基、卤素、C1‑
C3烷基、；R
10
选自氢、烷氧基、卤素、C1‑
C3烷基；
R
11
选自氢、烷氧基、卤素、C1‑
C3烷基；R
12
选自氢、C1‑
C3烷基；R
13
选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、卤代C1‑
C4烷基、C3‑
C8环烷基、取代苯基；R
14
选自C1‑
C4烷基、卤代C1‑
C4烷基、C3‑
C8环烷基、取代苯基；R
15
和R
16
分别独立选自氢、C1‑
C3烷基；或者，R
15
和R
16
成五元含氮杂环、六元含氮杂环；R
18
和R
19
分别独立选自C1‑
C4烷基、卤代C1‑
C4烷基、C3‑
C8环烷基。2.根据权利要求1所述的2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自氢、
‑
OCH3、卤素、C1‑
C3烷基；R6选自氢、
‑
OCH3、卤素、C1‑
C3烷基；R8选自氢、
‑
OCH3、卤素、C1‑
C3烷基；R9选自氢、
‑
OCH3、卤素、C1‑
C3烷基、；R
10
选自氢、
‑
OCH3、卤素、C1‑
C3烷基；R
11
选自氢、
‑
OCH3、卤素、C1‑
C3烷基。3.根据权利要求2所述的2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自
‑
C1‑
C3‑
NR
15
R
16
；R5选自氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，肖易倍，朱亚胜，叶秀全，郝海平，沈豪，王晓，王丽萍，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：