WNT通路抑制剂的代谢物制造技术

本发明专利技术公开了一种WNT通路抑制剂，属于调节Wnt信号通路活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。信号通路的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
WNT通路抑制剂的代谢物


[0001]本专利技术涉及一种五元杂环酰胺类WNT通路抑制剂的代谢物。

技术介绍

[0002]Wnt信号通路在多细胞生物体轴分化、组织器官发生、肿瘤形成等生命过程中具有重要作用。Wnt基因编码表达的蛋白是一类分泌型糖蛋白，由19个成员组成，通过与细胞膜上Frizzled(Fzd)家族蛋白及低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDL receptor related protein，LRP)受体结合，激活典型Wnt/β
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catenin通路、平面极通路、Wnt/Ca
2+
通路等多种细胞内信号途径，调控着包括增殖、分化、死亡、迁移、极化等多种细胞功能(Nusse Roel,Varmus Harold E.(1992).Wnt genes.Cell,69(7),1073
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1087.)。
[0003]经研究报道发现，神经性疾病、炎症纤维化疾病、代谢性疾病以及多种类型癌症的发病机制中都有涉及到典型Wnt/β
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catenin信号通路β
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catenin
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TCF/LCF转录复合物的激活的失调(Kahn,M.(2014).Can we safely target the Wnt pathway？Nature reviews.Nat.Rev.Drug.Discovery,13(7),513
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532.)。在癌症研究领域中，Wnt信号参与肿瘤早期证据来源于小鼠乳腺癌中分离得到因病毒插入而激活的癌基因Int1；近10％的结直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤患者癌症发生与Wnt信号调控元件R
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spondin家族和RNF43/ZNRF3的功能突变诱导相关(B Madan,Z Ke,N Harmston,et al.(2015).Wnt addiction of genetically defined cancers reversed by PORCN inhibition.Oncogene,1
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11.)。
[0004]CN107056755A公开了一种WNT通路抑制剂REX
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9，从分子水平测定Wnt通路STF报告基因的抑制活性，发现其对Wnt通路具有显著的抑制活性；此外，还进行了斑马鱼表型筛选实验，通过对斑马鱼的剪尾再生抑制试验和体轴发育抑制试验，发现其在体内的抗肿瘤活性显著；并通过体内药效实验等，发现其在体内的抗肿瘤效果显著。
[0005][0006]研发人员研究了REX
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P25
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9的代谢产物，并且分离、制备和表征了这些代谢物。经评估，这些代谢物仍然具有较强的Wnt通路抑制活性，有望成为新的治疗剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术一方面提供了如下式所示的REX
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9的代谢产物：
[0008][0009]其中，R1和R4各自独立地为H或O，R2和R3各自独立地为H或OH。
[0010]本专利技术第二方面提供了这些代谢产物的制备方法。
[0011]本专利技术第三方面提供了这些代谢产物在制备作为Wnt通路抑制剂的药物中的应用。
具体实施方式
[0012]以下是本专利技术的具体实施例，对本专利技术的技术方案做进一步的描述，但是本专利技术的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本专利技术构思的改变或等同替代均包括在本专利技术的保护范围之内。
[0013]实施例1 REX
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M7的制备
[0014][0015]单口瓶中将REX
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9(1g,2.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将反应液用冰水浴降温至0℃，缓慢加入m
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CPBA(0.7eq,287.97mg,1.67mmol)。体系在冰水浴中反应20min，爬小板(DCM:MeOH＝15:1)显示REX
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9原料点基本消失。将反应液倒入30mL的冰水中，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤除去固体，旋转蒸发除去溶液，得到白色不溶物固体。将白色不溶物固体尽量多的溶解于二氯甲烷中，用大板提纯，得到REX
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M7(510mg)。MS(ESI)m/z＝436.18[M+H]+
。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.33(d,J＝6.7Hz,1H),7.95(t,J＝5.9Hz,1H),7.79
–
7.73(m,2H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.56
–
7.46(m,2H),7.37
–
7.23(m,1H),4.74(d,J＝6.2Hz,2H),2.58(s,3H),2.43(s,3H)。
[0016]实施例2 REX
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M4的制备
[0017][0018]化合物2的合成：
[0019]向三口瓶中加入化合物1(20g)、二氯甲烷(200mL)、无水甲醇(200mL)、m
‑
CPBA(8.24g)，搅拌溶清，保温20～25℃反应17h；取样检测原料未反应完，补加m
‑
CPBA(8.24g)，保温20～25℃反应23h；将反应液降温至<10℃，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压45℃真空干燥后得到白色固体2(18.5g)。
[0020]化合物3的合成：
[0021]向三口瓶中加入化合物2(18.5g)，乙酸酐(185mL)，搅拌升温至60～70℃，保温反应16h；取样检测，有目标分子，将反应液降温至20～25℃，有固体析出，过滤，滤饼真空干燥后得到6.9g粗品，柱层析(PE
→
PE:EA
→
DCM：MeOH＝10:1)，合并层析液浓缩至干得到淡黄色固体化合物3(2.5g)。
[0022]化合物REX
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M4的合成：
[0023]向三口瓶中加入化合物3(2.5g)，THF(12.5mL)，纯化水(12.5mL)，氢氧化钠水溶液(2.48mL，含251mg氢氧化钠)，搅拌升温至75～80℃；保温反应50min，取样检测，原料反应完全；将反应液冷却至室温，用稀盐酸调pH至7～8，过滤，滤饼用少量纯化水洗涤，真空干燥后得到1.1g粗品；粗品送制备分离，得到化合物REX
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P25
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M4(759mg)。MS(ESI)m/z＝436.8[M+H]+
。1H NMR(400MHz,DMSO
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d6)δ10.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1和R4各自独立地为H或O，R2和R3各自独立地为H或OH。2.一种药物组合物，包含如权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。4.如权利要求2所述的药物组合物在制备用于拮抗Wnt信号通路的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡永韩，吴冬冬，
申请(专利权)人：苏州信诺维医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：