阿伐曲泊帕的马来酸盐新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及阿伐曲泊帕的马来酸盐新晶型及其制备方法，具体地，阿伐曲泊帕马来酸盐晶型I

【技术实现步骤摘要】
阿伐曲泊帕的马来酸盐新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及化学医药领域，特别是一种阿伐曲泊帕的马来酸盐新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]血小板减少症是慢性肝病(CLD)患者常见的并发症之一，高达78％的肝硬化患者伴随不同程度的血小板减少。当慢性肝病患者合并血小板减少症时，操作相关出血风险会显著增高，继而导致一系列临床有创性检查及治疗无法照常进行。因此，在需要进行手术或其他有创检查时，CLD相关血小板减少症患者对在短时间内快速提升血小板计数的需求尤为迫切。除CLD相关血小板减少症外，阿伐曲泊帕还在肿瘤化疗所致血小板减少症(CIT)、免疫性血小板减少症(ITP)等领域开展布局，目前，阿伐曲泊帕治疗肿瘤化疗所致血小板减少症(CIT)的全球Ⅲ期临床试验已完成患者入组。
[0003]1‑
(3
‑
氯
‑5‑
{[4
‑
(4
‑
氯
‑2‑
噻吩基)
‑5‑
(4
‑
环己基
‑1‑
哌嗪基)
‑2‑
噻唑基]氨基]羰基}
‑2‑
吡啶基)
‑4‑
哌啶羧酸式(I)马来酸盐是一种口服，用于慢性肝病(CLD)相关血小板减少症的口服血小板生成素受体激动剂(TPO
‑
RA)，式(I)结构式如下所示：
[0004][0005]专利CN1319967C等公开了式(I)及其马来酸盐的合成方法。专利WO2013018362A1公开了马来酸盐的晶型A、晶型B和晶型C，其中晶型A和晶型C有较好的口服吸收，晶型B的口服吸收较差，而晶型A在工艺上难以分离，因此选择晶型C作为药用晶型。但在晶型C工艺条件中需要用特定比例的大剂量的二甲基亚砜，水和丙酮，其高温下溶解，降温析晶的工艺过程中，丙酮由于其沸点较低，需要防止高温条件下溶剂挥发导致的溶剂比例失衡，因此有必要开发出制备工艺条件更友好，且符合药用要求的晶型。另外，WO2020044364A1公开了式(I)马来酸盐的结晶形式及其制备方法，即晶型M1、晶型M2、晶型M3，但并未说明其与原研相比所具有的优势。CN112409350A公开了式(I)马来酸盐晶型D，该专利中公开了由马来酸盐晶型D转变为晶型C的方法。
[0006]同一药物的多晶型可能会改变其物理化学性质，比如溶解度，进而可能会影响药物在人体内的作用效果。比如稳定性，在不同湿度条件下，不同晶型的稳定性会存在差异。因此，有必要对式(I)所示化合物马来酸盐进行全面系统的晶型筛选，开发出溶解度更好且稳定的晶型，为药物后续开发提供更多更好的选择。

技术实现思路

[0007]式(I)所示化合物的马来酸盐(其中，式(I)所示化合物与马来酸的摩尔比为1:1)的药用晶型C在现有技术中，制备工艺复杂，条件苛刻，为了增加式(I)化合物的药用可及
性，对该化合物的马来酸盐进行了系统的晶型研究。基于此，本专利技术人提供了式(I)所示化合物的马来酸盐的五种晶型I，晶型II，晶型III，晶型IV和晶型V能够极大改善获得药用晶型的方法和条件。
[0008][0009]在本专利技术的一方面，本专利技术提出了式(I)所示化合物的马来酸盐晶型I。根据本专利技术的实施例，所述晶型I的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.1
°±
0.2
°
、17.1
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
。
[0010]根据本专利技术的实施例，上述晶型I还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
[0011]根据本专利技术的实施例，所述晶型I的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.8
°±
0.2
°
、12.1
°±
0.2
°
、14.3
°±
0.2
°
、17.1
°±
0.2
°
、19.2
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
。
[0012]根据本专利技术的实施例，所述晶型I的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.8
°±
0.2
°
、9.0
°±
0.2
°
、12.1
°±
0.2
°
、14.3
°±
0.2
°
、17.1
°±
0.2
°
、19.2
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、21.9
°±
0.2
°
、22.9
°±
0.2
°
。
[0013]根据本专利技术的实施例，所述晶型I的X射线粉末衍射图具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
[0014]根据本专利技术的实施例，所述晶型I为无水晶型。
[0015]根据本专利技术的实施例，所述晶型I的差示扫描量热分析DSC曲线中含有3个吸热峰，分别在220℃
±
3℃、256℃
±
3℃和300℃
±
3℃的位置。
[0016]根据本专利技术的实施例，所述晶型I的差示扫描量热分析DSC曲线如图6所示。
[0017]根据本专利技术的实施例，所述晶型I的热重分析TGA曲线如图7所示。
[0018]本专利技术还提出了式(I)化合物马来酸盐晶型I的制备方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：将式(I)化合物马来酸盐在40℃～60℃下溶解于环醚类溶剂中，向其中加入烷基腈类或卤代烃类溶剂作为反溶剂，固体析出，得到晶型I。
[0019]在本专利技术的一个实施方式中，所述醚类溶剂为四氢呋喃，所述烷基腈类溶剂为乙腈，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
[0020]本专利技术还提出了式(I)化合物马来酸盐晶型I的制备方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：将式(I)化合物马来酸盐在40℃～60℃下溶解于环醚类溶剂中，将该溶液加入至卤代烃类溶剂中，固体析出，得到晶型I。
[0021]在本专利技术的一个实施方式中，所述环醚类溶剂为四氢呋喃，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
[0022]在本专利技术的再一方面，本专利技术还提出了式(I)所示化合物的马来酸盐晶型II。根据本专利技术的实施例，所述晶型II的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.2
°±
0.2
°
、7.3
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
。
[0023]根据本专利技术的实施例，上述晶型II还可以进一步包括如下附加技本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物马来酸盐晶型I，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型I的X射线粉末衍射在2θ值为12.1
°±
0.2
°
、17.1
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
处具有特征峰，2.根据权利要求1所述晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射在2θ值为5.8
°±
0.2
°
、12.1
°±
0.2
°
、14.3
°±
0.2
°
、17.1
°±
0.2
°
、19.2
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
处具有特征峰。3.根据权利要求1所述晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射在2θ值为5.8
°±
0.2
°
、9.0
°±
0.2
°
、12.1
°±
0.2
°
、14.3
°±
0.2
°
、17.1
°±
0.2
°
、19.2
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、21.9
°±
0.2
°
、22.9
°±
0.2
°
处具有特征峰。4.根据权利要求1所述晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。5.根据权利要求1所述晶型I，其特征在于，所述晶型I为无水晶型。6.根据权利要求1所述晶型I的制备方法，其特征包括：1)将式(I)化合物马来酸盐在40～60℃下溶解于环醚类溶剂中，向其中加入烷基腈类或卤代烃类溶剂作为反溶剂，固体析出，得到晶型I；或2)将式(I)化合物马来酸盐在40～60℃下溶解于环醚类溶剂中，将该溶液加入至卤代烃类溶剂中，固体析出，得到晶型I。7.式(I)所示化合物马来酸盐晶型II，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型II的X射线粉末衍射在2θ值为4.2
°±
0.2
°
、7.3
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
处具有特征峰。8.根据权利要求7所述晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射在2θ值为4.2
°±
0.2
°
、7.3
°±
0.2
°
、11.8
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
处具有特征峰。9.根据权利要求7所述晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射在2θ值为4.2
°±
0.2
°
、7.3
°±
0.2
°
、11.8
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
、26.9
°±
0.2
°
处具有特征峰。10.根据权利要求7所述晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。11.根据权利要求7所述晶型II，其特征在于，所述晶型II为无水晶型。12.根据权利要求7所述晶型II的制备方法，其特征在包括：1)将式(I)化合物马来酸盐溶解于环醚类或杂氮类溶剂中，向其中加入酯类等溶剂作为反溶剂，固体析出，得到晶型II；或2)室温条件下，取式(I)化合物的马来酸盐固体溶于四氢呋喃溶液中，室温下加入丙酮进行反溶剂添加，得到固体，将所述固体在醇类、酯类、酮类、环醚类、烷烃类、纯水及其混合溶液中悬浮搅拌0.5～3天，分离固体，得到晶型II；或3)将式(I)化合物马来酸盐溶解于环醚类或醇类溶剂中，将溶液加入至酯类溶剂中，固体析出，得到晶型II；或
4)将式(I)化合物溶解于环醚类溶剂中，将溶液敞口置于酮类、烷基腈类、烷烃类、芳烃类溶剂或纯水氛围下进行气液渗透，1～2周后，固体析出，得到晶型II。13.式(I)所示化合物马来酸盐晶型III，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型III的X射线粉末衍射在2θ值为6.3
°±
0.2
°
、9.8
°±
0.2
°
、12.6
°±
0.2
°
处具有特征峰。14.根据权利要求13所述晶型III，其特征在于，所述晶型III的X射线粉末衍射在2θ值为6.3
°±
0.2
°
、9.8
°±
0.2
°
、12.6
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、18.5
°±
0.2
°
、19.6
°±
0.2
°
处具有特征峰。15.根据权利要求13所述晶型III，其特征在于，所述晶型III的X射线粉末衍射在2θ值为6.3
°±
0.2
°
、9.8
°±
0.2
°
、12.6
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°

【专利技术属性】
技术研发人员：石志萍，姜伟明，姜秀召，李增荣，
申请(专利权)人：上海济煜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：