本发明专利技术涉及制备具有抗溃疡作用化合物的方法，特别是制备具有如下通式的化合物：Ａｒ－ＣＨ－［２］－Ｓ－（ＣＨ－［２］）－［ｎ］－ＮＨ＆其中Ｒ－［１］代表氢、烷基、用一个单芳环或取代芳环所取代的烷基或用一个单杂环或取代杂环所取代的烷基，Ａ－［ｒ］代表一个单或取代的芳环或杂环，ｎ＝１、２、３、４、５或６，Ｘ代表ＣＨ—ＮＯ－［２］、Ｓ、Ｎ—Ｃ＝Ｎ。３３３∶６８）（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备具有抗溃疡作用化合物的方法，特别是制备具有如下通式的化合物 其中R1代表氢、烷基、用一个单芳环或取代芳环所取代的烷基或用一个单杂环或取代杂环所取代的烷基，Ar代表一个单或取代的芳环或杂环，n＝1、2、3、4、5或6，X代表CH-NO2、S、N-C＝N。上面通式概括的和周知的化合物有(1)呋喃硝胺，为此上面的分子式中 X＝CH-NO2，n＝2(2)尼泊鲁替定(niperotidine)，对此 X＝CH-NO2，n＝2(3)甲腈咪胍，对此 X＝N-C＝N，n＝2该化合物的治疗重要性在极其有关的方法和/或产率上做出一些改进。本专利技术的主要目的是对于通式(Ⅴ)的化合物完善一种合成方法。所述目的是通过特征为以下步骤的方法获得a)分子式(Ⅷ)的一种氨基甲酸酯 和分子式(Ⅸ)的一种双二硫代-烷基胺反应得到方子式(Ⅰ)的一种脲(Ⅰ) 其中R1、n具有上述提到的含义。b)分子式(Ⅰ)的脲和一种化合物反应，这种化合物能够把脲转化成相应的分子式(Ⅱ)的双-碳化二亚胺c)分子式(Ⅱ)的碳化二亚胺和一种化合物反应，这种化合物选自在一种强碱存在下的硝基甲烷和氨基氰的含盐衍生物，生成分子式(Ⅲ)的产物 其中X＝CH-NO2;N-C＝N。d)分子式(Ⅲ)的化合物和可以把-S-S-基团还原的一种化合物反应得到分子式(Ⅳ)的一种化合物 e)分子式(Ⅳ)的化合物和分子式Ar-CH2-CI的一种反应体反应得到分子式(Ⅴ)的予期产品 其中R1、X、Ar和n有如上定义。依照如上所列的顺序，根据本专利技术的方法，取决于R1、Ar、X和n的定义可以直接得到呋喃硝胺、尼泊鲁替定或甲腈咪胍。从下面的例子可以很容易地看到由于实现定量产率的唯一障碍在于反应体可能存有的杂质，本专利技术的方法简单和定量收率可以列为专利技术的主要优点。现在详细地考虑本专利技术的方法，通过溶解在溶剂中温度大约在40℃和50℃之间的分子式(Ⅷ)氨基甲酸酯与含水苏打处理后不含氯化氢的一种分子式(Ⅸ)的化合物反应，进行分子式(Ⅰ)脲的合成〔步骤(a)〕。溶剂使脲(Ⅰ)增溶并且与水有相当的可混性。较好的溶剂是吡啶。由于水可能引起脲(Ⅰ)再沉淀，使用苏打水溶液作为把化合物(Ⅸ)从氯化氢释放出耒用量必须尽可能少。关于化合物(Ⅱ)的合成〔步骤(b)〕，首先要指出能够把脲(Ⅰ)转化成相应的碳化二亚胺(Ⅱ)的反应体选自三苯膦(ph3p)硫酰氯(SO2Cl2)和亚硫酰氯(SOcl2)。在使用三苯膦的情况中，必须有溴存在并且在所有的情况中必须存在一种酸接受体，较好的是有机碱、再好的是三乙基胺。反应溶剂是一种非质子传递溶剂，较好的是氯代烃，如二氯甲烷、氯仿和其它等。在低温下进行反应，在约5℃时把脲(Ⅰ)小批量的慢慢地导入反应体进行反应。反应体在反应器中已形成，它选自溶于反应溶剂中的三苯膦、亚硫酰氯或硫酰氯中的一种作为起始原料并且(如果有必要)添加溴和酸接受体，特别是三乙基胺。上述提到的反应体也可以在低温下生成，特别是在低于0℃时生成并且慢慢地导入不同的反应体。一但全部脲(Ⅰ)加完，则允许温度再自然升到室温和反应混合物进行反应，与此同时大约搅拌1～2小时，其后以已知的方法离析碳化二亚胺。较好地把脲(Ⅰ)导入反应体，反应体的量要多于转化作用所必须的化学计算量。在第三反应步骤(c)中，当要制备化合物(Ⅲ)时，把在一种极性非质子传递溶剂中的碳化二亚胺(Ⅱ)溶液，特别是在偶极溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基亚矾中溶解的碳化二亚胺(Ⅱ)在室温下慢慢地加入同样溶剂中的硝基甲烷溶液里，该液还含有一种强碱，如氢化钠。较好地，硝基甲烷摩尔量要超过碳化二亚胺。一旦加入碳化二亚胺结束，如果反应体不含杂质，在温度约40℃，15～20小时里，这个反应以定量收率完成。若要制备甲腈咪胍，用化合物(Ⅱ)和氨基氰含盐的衍生物反应，最好是和钠盐进行反应。在合成的第四步骤(d)中，把在文献中已知的还原二硫化物桥的适宜方法应用到分子式(Ⅲ)的化合物上以得到分子式(Ⅳ)的化合物。这些化合物最好用氢化钠进行处理。反应溶剂是水和醇的混合物并且较好的醇是甲醇而且醇要过量。在第五和最后(e)步骤中，若要制得呋喃硝胺和尼泊鲁替定，当取代基X＝CH-NO2时，则分子式(Ⅳ)的化合物和分子式(Ⅵ)的卤化物进行反应，若要制备甲腈咪胍，当取代基X＝N-C＝N时，则分子式(Ⅳ)的化合物和分子式(Ⅷ)的卤化物进行反应。在所有的情况中，反应是在极性非质子传递溶剂中进行，最好是在偶极非质子传递溶剂中进行，如在二甲基甲酰胺和二甲基亚矾中进行。把一种适当的碱，最好是用氢化钠进行处理去除氯化氢后的卤化物(Ⅵ)或(Ⅶ)的溶液导入进行反应，溶液中用一种适当的碱，最好是氢化钠与化合物(Ⅳ)反应得到在基团SH上的钠盐。导入后，使该反应混合物温度大约70-80℃，1-3小时，而后冷却到室温。若反应物不含杂质，收率是定量的。在真空中浓缩反应混合物以除去溶剂，然后分子式(Ⅴ)的粗产品进入精制工序。现在举一个与制备尼泊鲁替定有关的实例。必须明了，这只不过是作为例子说明，并不限定给一种一般方案的合成。实施例AN，N′-二〔N-(3，4-亚甲基二氧苄基)-氨基甲酰基〕-2，2′-二硫代双乙胺 40克O-苯基-N-(3，4-亚甲基二氧苄基)-氨基甲酸酯和150毫升吡啶放入到装有机械搅拌的一个500毫升三颈烧瓶中。而后使反应混合物温度在45℃。另制备含16.5克胱胺二氯化氢和5.88克氯化钠的水溶液(32毫升)。将该溶液滴加到吡啶液里并且最后反应混合物加热到90-95℃约20小时。冷却后(有一种白色物质沉淀)把反应混合物倾注到400毫升水中剧烈搅拌2小时后，过滤沉淀产品并且用水洗涤用醋酸酸化。反复地把产品淤浆在水中并且过滤以除去痕量吡啶，然后将它倾注到60毫升丙酮里以除去痕量酚。过滤并在60-70℃真空干燥12小时。获得33克产品，收率88.7%，熔点181-183℃。TLC控制(Merck5554);(洗脱液∶醋酸乙酯/正己烷)1∶1)。检测器UV磷钼酸铈Rf＝0.78实施例B1，1′-二/(3，4-亚甲基二氧苄基)碳化二亚胺/2，2′-二硫代双乙烷 80毫升CH2CI2和15.5克三苯基膦放入装有机械搅拌、一个温度计和一个注液漏斗的250毫升四颈烧瓶中，直到获得一种清亮无色溶液。在温度0℃和10℃之间缓慢地导入Br2(10毫升CH2Cl2中溶有3毫升Br2)。把反应混合物再搅拌30分钟，然后把在实施例A中所得的产品(10克)分批加入，同时保持温度在0℃和5℃之间。近1小时加A结束时，被加入的产品完全溶化。进行IR分析，在2120cm-1处发现相应于碳化二亚胺的峰。含有Et3N·HBr的一种暗黄色的反应混合物是悬浮液。再搅拌1小时，让温度又自发升到20℃。在温度低于30℃时真空浓缩反应混合物至近乎原体积的一半。过滤生成的Et3N·HBr，然后把过滤的溶液浓缩至干，得到一种含有碳化二亚胺和ph3PO的油状残余物。获得上述28.8克混合物，二亚胺+ph3PO的理论产量是25.6克。实施例CN，N′-二〔N-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1-氨基-2-硝基-乙烯基〕-2，2′-二硫代双乙胺 80毫升二甲基亚矾和1.8克氢化钠加到250毫升三颈瓶中。搅拌混合物10分钟并且加入CH3NO2(3.本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备通式化合物（Ⅴ）的方法：＊＊＊（Ⅴ）其中Ｒ↓〔１〕代表氢、烷基、用一个单芳环或取代芳环取代的烷基或用一个单杂环或取代杂环取代的烷基，Ａｒ代表单一或取代芳环或杂环，ｎ＝１、２、３、４、５或６，Ｘ代表ＣＨ－ＮＯ↓〔２〕、Ｓ、Ｎ－Ｃ＝ Ｎ，其特征是有以下步骤：ａ）用分子式（Ⅷ）的一种氨基甲酸酯：＊＊＊（Ⅷ）Ｚ＝Ｈ、卤素、ＮＯ↓〔２〕与分子式（Ⅸ）的一种双二硫代一烷基胺进行反应Ｈ↓〔２〕Ｎ－（ＣＨ↓〔２〕）ｎ－Ｓ－Ｓ－（ＣＨ↓〔２〕）－ＮＨ↓〔２〕（Ⅸ）得到 分子式（Ⅰ）的一种脲：＊＊＊（Ⅰ）这里Ｒ↓〔１〕、ｎ定义如上；ｂ）用分子式（Ⅰ）的脲和能够把脲转化成相应的双－碳化二亚胺分子式（Ⅱ）一种化合物反应：Ｒ↓〔１〕－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－（ＣＨ↓〔２〕）ｎ－Ｓ－Ｓ－（ＣＨ↓〔２〕）ｎ－Ｎ＝ Ｃ＝Ｎ－Ｒ↓〔１〕（Ⅱ）；ｃ）分子式（Ⅱ）的碳化二亚胺和选自在强碱存在下的硝基甲烷和氨基氰的含盐衍生物中的一种化合物反应生成分子式（Ⅱ）的产品：＊＊＊（Ⅲ）这里Ｘ＝ＣＨ－ＮＯ↓〔２〕；Ｎ－Ｃ＝Ｎ；ｄ）分子式（Ⅲ）的化合物和一 种还原－Ｓ－Ｓ－基团的化合物反应，得到一种分子式（Ⅳ）的化合物：＊＊＊（Ⅳ）；ｅ）分子式（Ⅳ）的化合物和分子式Ａｒ－ＣＨ↓〔２〕－ＣＩ的反应物反应得到所要的分子式（Ⅴ）产品：＊＊＊（Ⅴ）其中Ｒ↓〔１〕、Ｘ、Ａｒ和ｎ定义如上。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：奥尔德托赖恩，
申请(专利权)人：亚诺斯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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