改进的瑞巴派特中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种改进的瑞巴派特中间体的制备方法，以中间体（２）和中间体（３）在ＤＭＦ／ＮａＯＨ中缩合，得到中间体（４），反应时间５－７小时，收率８５－９２％，产物纯度大于９８．５％，反应条件温和，操作简便，该方法能够显著提高产品收率和工业上的可操作性，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了一种治疗胃溃疡药物瑞巴派特中间体的制备方法。
技术介绍
胃粘膜保护剂瑞巴派特⑴由日本大冢制药研制，其化学名称为2-(4_氯苯甲酰 胺基)-3- 丙酸，1990年在日本上市，目前在欧美等国已普遍使用。 该药物与H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂抗溃疡机理不同，主要是通过增加胃粘 膜血流量、前列腺素E2合成和胃粘液分泌、清除氧自由基等环节，促进消化道溃疡的愈合 及炎症的改善，减少溃疡复发，并能提高对幽门螺杆菌的根除率。瑞巴派特(1)的生产中，中间体⑷是必不可少的关键一步，US6680386, US2007249835, JP-A-60-19767等均以中间体(2)和中间体(3)与醇钠在绝对无水的醇中缩合，得到中间体(4)。3 这样的缺点是原料、溶剂必须严格无水处理，反应过程也必须严格禁水带入；由于 采用金属钠，非常的危险；而且，反应时间6-18小时，反应收率低30-45%，产物纯度低，需 再精制一次。这样，成本相应提高很多。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种，以固体氢氧化钠代 替醇钠，以DMF (N，N-二甲基甲酰胺)代替无水乙醇，反应条件温和，操作简便，该方法能够 显著提高产品收率和工业上的可操作性，有利于工业化生产。具体的制备方法如下 其中中间体(2)中间体(3) DMF NaOH=I 1. 05 5 0.25(重量比)。室温下先加入DMF，搅拌下加入NaOH，搅拌一段时间后，降温至15°C，加入中间体 (3)，再搅拌一段时间，同温下加入中间体(2)，反应2小时，升温至30°C，反应3小时，冷却 至10°C左右，搅拌一小时，析出，过滤，水洗即可得高纯度、高收率的中间体(4)。DMF母液可 以回收使用。本专利技术以中间体⑵与中间体(3)在DMF/NaOH中缩合，得到中间体(4)，反应时间 5-7小时，收率85-92%，产物纯度高(大于98.5%)。本反应条件温和，操作简便，该方法 能够显著提高产品收率和工业上的可操作性，有利于工业化生产。具体实施例方式实施例1水浴下，250mL三口烧瓶中加入DMF75mL，冷却至20°C，搅拌下缓缓加入NaOH 2. 8g，加完继续搅拌30分钟，降温至10-15°C，一次性加入中间体(3)13. 5g，加完再搅拌 30min，然后加入中间体(2)12.4g，15°C下搅拌2小时。升温至30°C，再反应3小时。冰水浴冷却至10°C，搅拌1小时，中间大量析出，过滤，滤饼用水洗涤至PH中性，得 到白色粉末17. 5g，收率90%，纯度98. 83% (HPLC)。实施例2水浴下，3000mL三口烧瓶中加入DMF1500mL，冷却至20°C，搅拌下缓缓加入NaOH 56. 0g，加完继续搅拌45分钟，降温至10-15°C，一次性加入中间体(3)270g，加完再搅拌 30min，然后加入中间体(2)248g，15°C下搅拌2小时。升温至30°C，再反应3小时。冰水浴冷却至10°C，搅拌1小时，中间大量析出，过滤，滤饼用水洗涤至PH中性，得 到白色粉末345. 7g，收率88. 7%,纯度98. 64% (HPLC)。权利要求一种，其特征是以中间体(2)和中间体(3)在DMF/NaOH中缩合，得到中间体(4)，反应时间5-7小时，收率85-92％，产物纯度大于98.5％其中中间体(2)、中间体(3)、DMF和NaOH重量之间存在如下关系中间体(2)∶中间体(3)∶DMF∶NaOH＝1∶1.05∶5∶0.25。F2009100221145C0000011.tif全文摘要本专利技术提供一种，以中间体(2)和中间体(3)在DMF/NaOH中缩合，得到中间体(4)，反应时间5-7小时，收率85-92％，产物纯度大于98.5％，反应条件温和，操作简便，该方法能够显著提高产品收率和工业上的可操作性，有利于工业化生产。文档编号C07D215/227GK101870674SQ20091002211公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月21日 优先权日2009年4月21日专利技术者杨刚利, 白振奎 申请人:陕西大生化学科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改进的瑞巴派特中间体的制备方法，其特征是以中间体（２）和中间体（３）在ＤＭＦ／ＮａＯＨ中缩合，得到中间体（４），反应时间５－７小时，收率８５－９２％，产物纯度大于９８．５％　　＊＊＊　　其中中间体（２）、中间体（３）、ＤＭＦ和ＮａＯＨ重量之间存在如下关系：　　中间体（２）∶中间体（３）∶ＤＭＦ∶ＮａＯＨ＝１∶１．０５∶５∶０．２５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：白振奎，杨刚利，
申请(专利权)人：陕西大生化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：87[中国|西安]