【技术实现步骤摘要】
一种瑞巴派特的制备方法
本专利技术涉及一种高纯度瑞巴派特的制备方法,属于医药化工领域。
技术介绍
瑞巴派特(Rebamipide),是一种化学式如(1)所示的喹诺酮类化合物,化学名称为:2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-〔2(1氢)-喹诺酮-4-基〕丙酸,原研厂家为日本大冢制药株式会社。瑞巴派特是主动型新一代的胃粘膜保护剂,能提高胃溃疡的组织学愈合质量,并降低溃疡复发,治疗因非甾体类抗炎药(NSAIDs)、酒精等因素引起的胃粘膜损伤有良好作用,对于未能根除H.pylori感染的胃粘膜病变仍具有良好疗效,且是唯一兼具增加PG合成与清除并抑制自由基作用的胃粘膜保护剂,具有较高的临床应用价值。瑞巴派特的制备方法,多个专利及文献都有报道,通常采用如日本专利(JP2008-143794A)公开的合成路线,如下所示:采用以上合成工艺合成瑞巴派特的最后一步反应为对氯苯甲酰氯对中间体(5)进行酰化生成瑞巴派特,然后滤取瑞巴派特粗品固体,但由此制得的产品存在明显的杂质,包含各个中间体和反应副产物残留其中,虽然可以通过反复重结晶等方法对瑞巴派特粗品进行精制,但存在精制次数多,溶剂耗量大、纯度提高不理想,造成总收率偏低,生产成本增高,不利于工业化生产。专利JP2008-143794A报道的方法,使化合物(5)与对氯苯甲酰氯(6)反应,在酸性条件下析出瑞巴派特粗品,再通过精制处理得到瑞巴派特精制品。专利CN102174015A对JP2008-143794A方法进行了改进,首先分离得到瑞巴派特粗品固体,再使其与碱反应成盐,然后对其进行重结晶精制,最后经过酸化、析晶处理得到瑞巴派特精制品 ...
【技术保护点】
一种高纯度瑞巴派特的制备方法,是通过在瑞巴派特最后一步合成反应中,使瑞巴派特粗品以其盐的固体形式从反应液中析出,从而与溶液体系的杂质完全分离,该方法包括如下步骤:(1)瑞巴派特的最后一步合成反应为2‑氨基‑3‑[2(1H)‑喹啉酮‑4‑甲基丙酸]即中间体(5)与对氯苯甲酰氯的酰化反应,在该反应中加入碱性物质使与反应生成的瑞巴派特成盐,并以固体形式从反应液中析出,滤取结晶,即得到瑞巴派特盐粗品,其HPLC.纯度大于99.5%;(2)将上述瑞巴派特盐粗品加入含水有机溶剂中,加酸调整溶液酸度至PH1-3结晶析出,滤取即得到高纯度的瑞巴派特成品,其HPLC.纯度大于99.8%。
【技术特征摘要】
1.一种瑞巴派特的制备方法,是通过在瑞巴派特最后一步合成反应中,使瑞巴派特粗品以其盐的固体形式从反应液中析出,从而与溶液体系的杂质完全分离,该方法包括如下步骤:(1)瑞巴派特的最后一步合成反应为2-氨基-3-[2(1H)-喹啉酮-4-甲基丙酸]即中间体(5)与对氯苯甲酰氯的酰化反应,在该反应中加入碱性物质与反应生成的瑞巴派特成盐,并以固体形式从反应液中析出,滤取结晶,即得到瑞巴派特盐粗品,其HPLC纯度大于99.5%;(2)将上述瑞巴派特盐粗品加入含水有机溶剂中,加酸调整溶液酸度至pH1-3结晶析出,滤取即得到瑞巴派特成品,其HPLC纯度大于99.8%。2.根据权利1要求所述的瑞巴派特粗品制备方法,其特征在于:与瑞巴派特成盐的碱性物质可选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或其碳酸盐,其为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钾、碳...
【专利技术属性】
技术研发人员:苏家宏,何亮,姜维平,
申请(专利权)人:重庆圣华曦药业股份有限公司,重庆汇智药物研究院有限公司,重庆常捷医药化工有限公司,
类型:发明
国别省市:重庆;85
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