9-或11-取代阿朴长春蔓胺酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的，外消旋和光学活性的９－或１１－取代阿朴长春蔓胺酸衍生物及其盐，式中Ｒ是９－或１１－硝基或氨基．本发明专利技术的另一方面是提供一个用硝化式（Ⅱ）的阿朴长春蔓胺酸，必要时，再还原来制备这些化合物的方法．式（Ⅰ）化合物是合成Ａ环取代的、有生物活性的象牙宁衍生物，例如硝基阿朴长春蔓胺酸酯或酰氨阿朴长春蔓胺酸衍生物的有价值的中间体．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的9-或11-取代阿朴长春蔓胺酸衍生物和这些化合物的制备方法。尤其是，本专利技术关系到新的、外消旋的和光学活性的具有式(Ⅰ)的硝基-和氨基阿朴长春蔓胺酸衍生物及其盐。 其中R是9-或11-硝基或氨基。本专利技术的另一方面是，提供制备式(Ⅰ)新化合物及它们的盐的方法。该方法包括将式(Ⅱ)的阿朴长春蔓胺酸硝化 需要时，将所得9-和(或)11-硝基阿朴长春蔓胺酸(可以在从反应混合物中分离后)还原，并且如果需要，将所得式(Ⅰ)化合物进行拆分，其中R具有同上述定义同样的含义，并且(或)如需要，将同一物转变成它的盐。9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸分别如式(Ⅰa) 而相应的由它们还原所得的氨基化合物如式(Ⅰc) 式(Ⅰ)的新化合物(R定义如上)是制备A环取代的有生物活性的象牙宁(eburnane)衍生物的有用中间体，诸如硝基阿朴长春蔓胺酸酯和酰氨基阿朴长春蔓胺酸衍生物已分别在我们的同时未决的匈牙利专利申请第2704/84和2703/84号中公开了。按照本专利技术，式(Ⅰ)化合物是由式(Ⅱ)的阿朴长春蔓胺酸硝化制备的，并且，如需要，将所得硝基化合物随后还原。阿朴长春蔓胺酸是一已知化合物，它首先在匈牙利书第160，367号(英国书第1，252，618号)中被描述过。 在本
中还没有硝化阿朴长春蔓胺酸的已知工艺方法;9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸是新化合物。另一方面，长春蔓胺和阿朴长春蔓胺的9-和11-硝基衍生物是已知化合物，它们可以-例如-分别按照在法国书2，341，585、2，320，302和2，342，980号中所描述的方法来制备。长春蔓胺和阿朴长春蔓胺都是在冰乙酸中用硝酸进行硝化的，其结果是，得到一个含有一定比例的9-和11-硝基化合物的混合物。对于长春蔓胺，该硝化反应有利于形成11-硝基-长春蔓胺(〔《比利时化学会通报》88，1-2(1979)〕〔Bull.Soc.Chim.Belg.88，1-2(1979)〕);而当硝化阿朴长春蔓胺时，9-硝基长春蔓胺以较高的比例获得。并未找到有效的方法来改变这两种异构件的比例，它们仅能用很麻烦的色谱方法来分离，并要以大量损失原料为代价。 按照本专利技术，阿朴长春蔓胺酸也是以在冰乙酸介质中用硝酸硝化为好。然而，我们出乎意料地发现，适当地选择反应条件能在一定范围内影响硝化产物〔式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物〕的比例。这样，若反应在纯冰乙酸中或在含有1～2%(体积/体积)的乙腈或二甲基甲酰胺的冰乙酸中进行，约能以等量获得式(Ⅰa)和(Ⅰb)的9-和11-硝基-阿朴长春蔓胺酸，另一方面，如果冰乙酸中含有10～15%(体积/体积)的氯仿，反应则向生成11-硝基-阿朴长春蔓胺酸的方向移动。 另外，硝化的进程能受温度改变的影响。虽然反应能在很广的温度范围内完成，例如在-15℃和+45℃之间，但最好是在0℃和+16℃间操作。在此温度区间内，当温度较低时，11-硝基阿朴长春蔓胺酸占优势，伴生的杂质的量保持在5%以下。当温度在上限温度附近时，两种硝基异构体的获得量近乎相同，同时那种难以鉴别的副产物的量也略微增加。 如反应在0℃和+16℃之间进行，则反应在约两小时内完成。将硝化所得混合物倾于冰水，9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸以它们的硝酸盐的形式一起沉淀出来，所得产物的总产率很高(约75～85%)。这两种化合物最好是通过硝酸盐结晶来分离。将所得混合物用50%醇水溶液重结晶，首先得到9-硝基阿朴长春蔓胺酸硝酸盐，然后将母液(在放置析出少量混合产物后)浓缩，纯的11-硝基阿朴长春蔓胺酸硝酸盐便沉淀出来。分离后，可以用已知的方法使9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸从各自的硝酸盐中游离出来，方法是先将其溶于碱性水溶液中，再加计算量的酸使沉淀析出。最好是，把硝酸盐溶于用氢氧化钠碱化的乙醇溶液(50%)中，然后用计算量的盐酸使相应的阿朴长春蔓胺酸衍生物析出。 按照本专利技术，式(Ⅰc)和(Ⅰd)的氨基化合物是由相应的式(Ⅰa)和(Ⅰb)的硝基化合物经还原制成的。 在本领域的已知方法中，9-和11-氨基长春蔓胺是以相应的硝基化合物为原料，通过催化氢化来制备的，这种制备方法可以认为是和本反应步骤类似的〔参见-例如-法国书2，341，585和2，320，302号〕。法国书2，342，980号还披露了以相应的硝基化合物为原料，在氯化钙存在下，用锌粉还原来制备9-和11-氨基阿朴长春蔓胺的方法。根据发表的数据，该反应的产率为中等。对本
中已知反应的研究使我们能得出这样的结论硝基阿朴长春蔓胺异构体通过催化氢化还原成相应的氨基阿朴长春蔓胺异构体时，只能得到产率很低的产品。主要产物是14，15-双键被饱和后生成的二氢衍生物。 我们出乎意料地发现，式(Ⅰa)和(Ⅰb)的硝基阿朴长春蔓胺酸衍生物能通过催化氢化实际上是定量地还原成相应的氨基衍生物。催化氢化可以在碱性或酸性介质中进行，但最好是在醇水溶液介质中，在几乎中性的条件下进行。在这种条件下，观察不到在14-和15-位碳原子之间的双键的饱和。催化剂以披钯木碳或阮内镍为好。当催化氢化完成后，滤去催化剂，所需产物可用已知方式分离，例如，将溶剂蒸去。 虽然由于反应的简单性和高产率，可以优先采用催化氢化法，但还原也能用化学还原剂来完成〔Bruckner，Gy.《有机化学》Ⅱ/1，469，Tankoeyvkiado，布达佩斯，匈牙利，1977〕。在已公开的还原剂中那些不会使14，15-双键饱和的都能用于该方法。这样，氨基化合物能用Bechamp还原制备，但还原亦能用锌在冰乙酸中，或用锡或锌在盐酸中进行。这些方法的变种法-它们能在中性介质中实现-同样是适宜的，但还原也能在碱性介质中采用-例如-连二亚硫酸钠或硫化钠等来完成。 可以作出结论，在本专利技术的方法中，还原一步是容易进行的，并且能实际上定量地生成9-和11-氨基阿朴长春蔓胺酸。 特别有利的是，由本专利技术的方法，尤其是催化氢化法，得到的式(Ⅰc)和(Ⅰd)的胺，不需要先从反应混合物中分离，就可以将其转变成其它的，具有生物活性的象牙宁衍生物，例如直接转变成相应的酰氨阿朴长春蔓胺酸衍生物。这是由于本方法产品的纯度高，产率也非常好。 式(Ⅰ)化合物，如果需要，可以用本身已知的方法，通过与一种酸反应转变成它们的酸加成盐。这种酸包括无机酸诸如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、磷酸、硝酸、过卤酸(例如过氯酸)等;有机羧酸诸如-例如-甲酸、乙酸、丙酸、草酸、羟基乙酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、水杨酸、乳酸、肉桂酸、苯甲酸，苯乙酸、对氨基苯甲酸，对羟基苯甲酸，对氨基水杨酸等，烷基磺酸诸如，例如，甲磺酸、乙磺酸等;环脂肪磺酸如环己烷磺酸;芳磺酸诸如对甲苯磺酸，萘磺酸，对-氨基苯磺酸等;氨基酸，例如有天冬氨酸、谷氨酸、N-乙酰天冬氨酸、N-乙酰谷氨酸，等。 成盐可以在-例如-一种惰性有机溶剂如C1-6脂肪醇中进行，这样，将式(Ⅰ)的消旋或光学活性化合物溶于溶剂中，再将所选用的酸或与同样溶剂形成的溶液加到前述溶液中，直到溶液微呈酸性(PH5至6)为止。然后，酸加成盐分离沉出，可以用-例如-过滤法将其从反应混合液中取出。 本专利技术的阿朴长春蔓胺酸衍生物-由于它们的酸的性质-也可与无机本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ｉ）的外消旋和光学活性的９－或１１－取代长春蔓胺酸衍生物反其盐的方法：＊＊＊（Ｉ）式中Ｒ是９－或１１－硝基或－氨基，该方法包括将式（Ⅱ）的阿朴长春蔓胺酸硝化，＊＊＊（Ⅱ）并且需要时，将所得９－和（或）１１－硝基阿 朴长春蔓胺酸还原，可以是从反应混合物中分离后还原，并且需要时，将所得式（Ｉ）化合物－－式中Ｒ定义如上－－进行拆分，和（或）在需要时，将同一化合物转变成盐。

【技术特征摘要】
1.制备式(Ⅰ)的外消旋和光学活性的9-或11-取代长春蔓胺酸衍生物反其盐的方法式中R是9-或11-硝基或-氨基。该方法包括将式(Ⅱ)的阿朴长春蔓胺酸硝化，并且需要时，将所得9-和(或)11-硝基阿朴长春蔓胺酸还原，可以是从反应混合物中分离后还原，并且需要时，将所得式(Ⅰ)化合物-式中R定义如上-进行拆分，和(或)在需要时，将同一化合物转变成盐。2.如权项1所要求的方法，其中硝化是用浓硝酸在冰乙酸介质中进行的。3.如权项2所要求的方法，其中硝化是在含1～3%(体积/体积)的乙腈或二甲基甲酰胺的冰乙酸中进行的。4.如权项2所要求的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德拉斯维德里斯，克萨巴茨安塔，伊斯特万莫尔德瓦，贝拉斯蒂福科，
申请(专利权)人：里克特格迪奥恩维吉茨蒂吉阿RT，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]