N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)L-丙氨酸N-羧酸酐的结晶方法技术

结晶方法，其实施过程是将良溶剂溶液中的Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧基羰基－３－苯基丙基）－Ｌ－丙氨酸Ｎ－羧酸酐加入脂族烃溶剂、同时抑制油状物的生成和所述Ｎ－羧酸酐的结垢。另一种结晶方法，其实施过程是在良溶剂溶液中的Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧基羰基－３－苯基丙基）－Ｌ－丙氨酸Ｎ－羧酸酐里连续加入脂族烃溶剂，该过程不小于１／４小时，且温度不高于６０℃。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(1)所表示的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐(下文有时称为化合物(1))的结晶方法 式中，不对称碳原子的所有构型都是(S)构型，它是能抑制血管紧张素转化酶(ACE)的化合物类的普通中间体，在目前销售的高血压治疗药物中，它表现出有效的抗高血压作用。
技术介绍
化合物(1)可用式(2)所表示的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸(下文有时称为化合物(2))和N，N’-羰基二咪唑或光气的反应制成 式中，不对称碳原子的所有构型都是(S)构型，上述化合物(1)的公知使用方式包括不从上述反应溶液中分离出化合物(1)，而是将其直接进行随后反应的方式(JP-A-57-175152，USP 5359086)、和在减压下蒸馏上述反应混合物以除去溶剂、蒸干、压碎干燥固体、使用所制成的白色粉末的方式(JP-B-05-41159中的参照例)。化合物(1)的这些常规使用方式在工业利用上有若干缺点。例如，反应溶液直接进行随后反应的方式中，如果没有插入溶剂交换步骤，则可用于随后反应的反应溶剂类型限于N-羧酸酐形成反应(下文称为NCA形成反应)所用的溶剂类型或含有NCA形成反应所用溶剂的混合溶剂。另外，由于需要溶液形式的转移和储存，该使用方式在处理这种多变的中间体化合物时有不方便的缺点。此外，从JP-B-05-41159中可知，虽然可获得粉末形式的化合物(1)，但由于粉末是通过在NCA形成反应后蒸干溶液得到的，所以不能除去伴生杂质，并且该过程在工业规模上不易进行。当本专利技术的专利技术人研究了化合物(1)的结晶过程时发现，工业规模上化合物(1)的结晶过程中会频繁地形成油状物和和结垢，因此在工业规模上难以进行稳定的结晶。还发现难以获得纯度高和粉末特性佳的晶体。专利技术概述本专利技术的专利技术人为克服上述缺点作了深入研究，结果发现了一种结晶方法，这种方法以能避免油状物的生成和结垢的操作性佳的稳定方式，获得晶粒平均直径大且粉末特性佳的化合物(1)的晶体，并且该方法能在工业规模上实施，最终开发出本专利技术。因此，本专利技术的第一方面涉及N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的结晶方法，它包括将良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐和脂族烃溶剂混合，使所述的N-羧酸酐结晶，将所述良溶剂溶液中的N-羧酸酐加入脂族烃溶剂，从而进行结晶，同时抑制油状物的生成和所述N-羧酸酐的结垢。因此，本专利技术的第二方面涉及N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐的结晶方法，它包括在良溶剂溶液中的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸N-羧酸酐里加入脂族烃溶剂，使所述的N-羧酸酐结晶，连续加入脂族烃溶剂，该过程不小于1/4小时，温度不高于60℃，从而抑制油状物的生成和所述N-羧酸酐的结垢。现在详细描述本专利技术。
技术实现思路
现在描述本专利技术的第一方面。本专利技术中，所述的良溶剂溶液中的化合物(1)与脂族烃溶剂混合，使化合物(1)结晶。为了有利地进行化合物(1)的结晶，必须存在脂族烃溶剂。上述的脂族烃溶剂没有特别的限制，但包括例如CnH2n+2所表示的含有5-12个碳原子的饱和链烃，如戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、正癸烷等；CnH2n所表示的含有5-12个碳原子的饱和环烃，如甲基环戊烷、乙基环戊烷、丙基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷等；以及它们的混合溶剂。另外，也可用CnH2n或CnH2n-2所表示的含有5-12个碳原子的不饱和烃，如2-戊烯、1-己烯、环己烯等、和它们的混合溶剂、或它们和所述饱和烃的混合溶剂。其中，CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-12个碳原子的饱和链烃或环烃和它们的混合溶剂是适用的。不仅从结晶看，而且从所得晶体的干燥时间看，工业上优选的脂族烃溶剂包括CnH2n+2或CnH2n所表示的含有5-10个碳原子的饱和链或环烃和它们的混合溶剂。其中优选的是戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、甲基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷和它们的混合溶剂。另外，戊烷2-甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷和它们的混合溶剂是较优选的。尤其是正己烷、异己烷、正庚烷、甲基环己烷和它们的混合溶剂是适用的，而正己烷，正庚烷和它们的混合溶剂是更为适用的。上述的良溶剂没有特别的限制，但包括例如卤代烃类，如二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等；醚类，如四氢呋喃，1，4-二噁烷、叔丁基甲基醚等；腈类，如乙腈等；酯类，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等；酮类，如丙酮、甲基乙基酮等；芳烃类，如甲苯等；和它们的混合溶剂，更具体地说，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮和甲苯是优选的。其中，上述的卤代烃类、醚类和酯类是适用的，而卤代烃类是特别适用的。作为卤代烃类，优选的是二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和它们的混合溶剂，其中二氯甲烷和1，2-二氯乙烷是优选的。特别优选的是二氯甲烷。不用说，该范围内还可包括不会产生不利效果的其他溶剂。本专利技术的第一方面中，所述的良溶剂溶液中的化合物(1)与脂族烃溶剂的混合是用包括将所述的良溶剂溶液中的化合物(1)加入脂族烃溶剂的方法进行的。加入良溶剂中溶液时的温度优选不高于60℃，但为了最大程度地证明本专利技术的效果，加入良溶剂中溶液时的温度更优选为-30-50℃，还要优选为-20-45℃。优选用连续加入良溶剂中溶液的方式，将所述的良溶剂溶液中的化合物(1)加入脂族烃溶剂。这种连续加入的过程优选不小于1/4小时，为使结晶更佳，更优选不小于1/2小时，还要优选不小于1小时。在本专利技术第一方面的结晶方法中，基本不形成油状物和结垢的更好的结晶方法是这样进行的在先将一定量的化合物(1)晶体加入脂族烃溶剂的条件下，加入良溶剂溶液中的化合物(1)。具体地说，该结晶方法可这样进行将所述的化合物(1)晶体加入脂族烃溶剂，以加入的所述良溶剂溶液中的化合物(1)的总量计，该晶体的加入量优选不大于30重量％，更优选不大于20重量％，还要优选不大于5重量％(下限一般为0.1重量％)，从而制成所述化合物(1)的结晶浆液，并将良溶剂溶液中的化合物(1)加入、优选连续加入上述浆液中。先将一部分良溶剂溶液中的化合物(1)加入脂族烃溶剂，制成沉淀出所述化合物(1)的浆液，再将其余的良溶剂中溶液加入上述浆液，能获得相同的效果。具体地说，基本不形成油状物和结垢的的结晶方法可这样进行先将良溶剂中溶液加入、优选连续加入脂族烃溶剂，以所述良溶剂溶液中的化合物(1)总量计，该溶液的加入量优选不超过30重量％，更优选不超过20重量％，还要优选不超过10重量％(下限通常为0.5重量％)，从而制成所述化合物(1)的结晶浆液，并加入、优选连续加入其余的良溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧基羰基－３－苯基丙基）－Ｌ－丙氨酸Ｎ－羧酸酐的结晶方法， 它包括将良溶剂溶液中的Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧基羰基－３－苯基丙基）－Ｌ－丙氨酸Ｎ－羧酸酐和脂族烃溶剂混合，使所述的Ｎ－羧酸酐结晶， 将所述良溶剂溶液中的Ｎ－羧酸酐加入所述的脂族烃溶剂，从而进行结晶，同时抑制油状物的生成和所述Ｎ－羧酸酐的结垢。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：深江正文，上田恭义，
申请(专利权)人：钟渊化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]