超亲核的4-取代吡啶催化剂及其制备方法技术

本发明专利技术描述的是用于制备挤压成粒的超亲核４－氨基－取代的吡啶催化剂及可从中获得的颗粒状产物的优选方法。同时还描述了用于制备４－氨基吡啶化合物的活化－取代－减活化的优选方法，它包括采用丙烯酸或丙烯酰胺或其同系物用于活化，并且在中等碱性条件下、在过量使用４－取代的胺试剂的存在下进行取代步骤。这种方法提供了更容易以纯且热稳定的形式加工回收的改进反应物料。此外，还描述了经吡啶甜菜碱用于制备４－取代的－吡啶的各种方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为CN98809566.1母案的分案申请。该母案的申请日为1998年7月31日；专利技术名称为“超亲核的4-取代吡啶催化剂及其制备方法”。参考相关的申请本申请要求对1997年8月1日递交的美国专利申请系列号60/055,086以及1997年8月1日递交的美国专利申请系列号60/054,473的优先权进行保护，这两篇文献的全部内容通过引用并入本文。本专利技术背景本专利技术一般涉及4-取代的吡啶化合物的制备和使用领域，更具体地说，本专利技术涉及新形式的超亲核(supemucleophilic)的4-取代的吡啶催化剂和用于制备这些催化剂以及其他4-取代的吡啶的亲核取代方法。至于进一步的背景资料，众所周知，许多在4-位有氨基(优选叔氨基)基团的吡啶具有超亲核的性能，这使得其非常有利于用作酰化反应和其他反应的催化剂。例如，化合物4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)在世界范围内大规模地用于制药工业和农业产业的酰化反应及其他反应中。此前，在制备各种4-取代的吡啶(如DMAP)过程中曾存在着几种挑战。例如，世界各地已投入了巨大的研究力量以寻求使吡啶环上4-位的一种基团转变为另一种的有效途径。以前研究者们曾希望使游离吡啶碱直接暴露于适宜的试剂将能使4-位得到有效地修饰。然而得到的结果是，只有以极端的各种条件为代价方能在4-位处得到各种最令人感兴趣的修饰。如通过使2-溴吡啶与氢氧化铵进行反应而可以使其转化为2-氨基吡啶，但只有在200℃的高温及压力下才能实现(Den Hertog等人，Rec.Trav.Chim，，51卷，381页(1932年))。类似地，只有在压力及150℃的温度下二甲胺才能与4-氯吡啶发生反应(L.Pentimalli，Gass.Chem.Ital.，94卷，902页(1964年))，该方法不适用于商业规模生产。同样不适用于商业规模生产的是氨基化钠或氨基化钾与金属N-甲基酰苯胺在各种醚的溶剂或液氨中所进行的反应(如见述于Hauser，J.Org.Chem.，15卷，310页(1949年)中)。氢氯化N-吡啶基-4-氯化吡啶鎓或4-苯氧基吡啶与各种亲核试剂进行反应而使4-位得到置换(参见D.Jerchel等人，Chem.Ber.，91卷，1266页(1958年))。然而这些吡啶原料不是市场上常用的化学品，因此如果想大规模地实施这些方法将会遇到各种问题。由于通过游离碱吡啶直接进行4-取代遇到了各种困难，因此人们开发了各种其他方法，其中通过对吡啶环中的氮原子进行修饰而使吡啶环的4-位(或2-位)朝亲核取代的方向进行活化。这些方法即为一般公知为活化-取代-减活化的方法，这些方法现包括吡啶底物的N-氧化反应或季铵化反应两种，已知它们都是使2-和4-环位置进行亲核反应并在这些位置上除去离去基团而得以活化。作为活化吡啶2-和4-环位置的方法，人们对季铵化反应的研究相对多于对N-氧化反应的研究。这可能是因为通过N-氧化反应所能获得的活化作用低于通过季铵化反应所能获得的活化作用的缘故。在后一领域中，我们知道各种4-取代的吡啶如4-氰基吡啶可以采用烷基碘(如甲基碘)进行季铵化反应，然后再与氨反应得到相应的4-氨基吡啶(Metzger等人，J.Org.Chem.，41卷(15期)，2621页(1978))。然而这种烷基季胺化合物(quats)的脱季铵化反应(dequaternization)遇到了问题，因迄今为止人们只报道过几种较为奇特的试剂，如三苯基膦/二甲基甲酰胺(Aumann等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，32，(1973年))、三苯基磷/乙腈(Kutney等人，Synth.Commun.，5卷(2期)，119页(1975年))和二氮杂双环壬烷/二甲基甲酰胺或硫脲(Ho，Synth.Commun.，3卷，99页(1973年))，这些方法的每一个在付诸于工业化生产实施时都遇到了极大的困难。最近人们获得了具有更大优点、可以工业化生产规模实施的季铵化-活化的4-取代方法的各种研究成果。例如，Bailey等人的美国专利号4,158,093描述了一种路径，其中在强酸的存在下采用2-或4-乙烯基吡啶对4-取代的吡啶碱进行季铵化作用，得到吡啶基乙基季铵盐。然后可将该活化后的季胺化形式在4-位处进行亲核取代，随后在苛性碱的存在下进行脱季铵化作用。同属于Nummy的美国专利号4,672,121和号4,772,713描述了使4-取代的吡啶碱与作为季铵化试剂的丙烯酰胺或烷基丙烯酰胺进行反应，然后所得的氨基甲酰季胺化合物或从中得到的衍生物在4-位上进行亲核置换，随后再进行脱季铵化作用的方法。在这两个专利中，季铵化作用在强酸的存在下进行，而取代及脱季铵化作用则在强碱如碱金属氢氧化物或碳酸盐或强脒碱的存在下进行。过去的十五年中，在使超亲核催化剂DMAP成功地走向商品化并在世界范围内使用方面，上述各种研究成果达到了其顶点，并已开启了其他类似可用的4-取代吡啶化合物的成功之路。但仍需要创新和改进的吡啶的4-取代方法以及改进产品形式。符合需要的方法应该使用各种在市场上容易获得的原料和试剂，而同时仍能提供高纯度的产品和最大限度地减少和/或简化提纯步骤。改进的方法还须能够最大限度地减少试剂的用量以及循环物料或处理或处置有害废物的需要。同时新的产品形式、特别是超亲核的4-取代的吡啶催化剂应避免或减少在处理结晶或片状催化剂形式(现已问世)中所遇到的难题。本专利技术提供了几个实施方案，其中每一个都能满足一个或一个以上的这些需要。本专利技术概要因此，本专利技术的一个特征是提供独特形式的超亲核的4-取代的吡啶催化剂以及用于制备该催化剂的方法。优选用于制备颗粒状超亲核4-取代的吡啶催化剂、特别是一烷基氨基-或二烷基氨基吡啶催化剂的方法，该方法包括一个提供熔融可流动物料形式的超亲核催化剂的步骤。然后通过孔板将该可流动物料挤压成各分开的液态部分，每一部分对应于所形成的颗粒。按顺序冷却这些液态部分形成颗粒状的超亲核催化剂。该颗粒状的超亲核催化剂、最优选4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的平均颗粒直径优选为约1-约10毫米。适宜的熔融温度范围为催化剂的熔点(如对于DMAP而言为111-112℃)至仅低于催化剂的分解温度，优选的熔融温度范围为约催化剂的熔点至高于该熔点约50℃(如对于DMAP而言为约112-约160℃)，更优选为熔点至高于该熔点约30℃，对于DMAP而言特别为约115℃-约130℃。在更加优选的方法中，挤压步骤采用设计用于形成分开部分的设备来进行。例如可包括一个配备来将可流动的物料在预定时间内通过孔板以得到适当尺寸的滴液的挤压装置。这种控制可以例如通过提供第一块和第二块间隔层构件(每一个都具有小孔)来取得，其中这些间隔层构件彼此之间可以相对移动，在预定时间内定期校正第一块构件与第二块构件上的小孔。使可流动的物料对着第一块间隔层构件加压，使得当第一块构件与第二块间隔层构件上的小孔得到校正时，一定量的可流动物料挤过校正后的小孔，例如向下掉入一输送带上。最优选用于这些目的的设备包括作为第一块间隔层构件的第一个容器如装满可流动物料并受其加压的一个转筒和作为第二块间隔层构件的第二个容器如镶嵌第一个容器的第二个转筒。每一个容器都具有小孔，并且本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备颗粒状超亲核４－（仲或叔）氨基吡啶催化剂的方法，它包括： 提供作为熔融可流动物料的超亲核的催化剂； 通过一孔板将所述熔融可流动物料挤压成对应于所形成的颗粒的分散液体部分；和 使所述分散的液体部分冷却，形成颗粒状的超亲核４－（仲或叔）氨基吡啶催化剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JW库尔蒂斯，CR霍珀，R穆鲁干，LM胡克斯特普，M巴拉苏布拉曼尼安，JR卡尔文，EFV斯克里文，
申请(专利权)人：莱利工业公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]