一种GIP和GLP-1双受体激动剂多肽化合物及其应用制造技术

本申请涉及医药领域，具体的，涉及一种GIP和GLP

【技术实现步骤摘要】
一种GIP和GLP
‑
1双受体激动剂多肽化合物及其应用


[0001]本申请涉及医药领域，具体的，涉及GIP和GLP
‑
1双受体激动剂多肽化合物及其应用。

技术介绍

[0002]代谢综合征的病因是蛋白质、脂肪及碳水化合物等多种物质的代谢异常。营养过剩、体力活动减少等会导致肥胖以及肥胖相关疾病，如糖尿病等。近年来，Ⅱ型糖尿病、血脂代谢异常的发病率日益增高；Ⅱ型糖尿病是最常见的糖尿病形式，约占所有糖尿病的90％，其最主要的病理特征是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，其中胰岛素抵抗也是引起非酒精性脂肪肝疾病的常见病因。目前的Ⅱ型糖尿病护理标准包括饮食和运动以及可用的口服和注射类降糖药物，虽然这些药物在临床上可以有效控制糖尿病患者的血糖水平，但仍有许多患者血糖控制不佳，且使用这些药物实现的体重减轻仍然远远低于减肥手术(肥胖症最有效的临床干预)所能达到的水平，因此，仍需开发一种既能有效控制血糖，同时也可以有效降低糖尿病患者体重的药物。
[0003]胰高血糖素样肽
‑
1(Glucagon like peptide
‑
1，GLP
‑
1)是一种由肠道L细胞分泌的胃肠道调节肽，由37个氨基酸组成，GLP
‑
1与GLP
‑
1受体结合从而促进胰岛素的合成及分泌，同时GLP
‑
1多肽可在体内高血糖水平的情况下抑制胰高血糖素的分泌，减缓胃排空，诱导饱腹感以减少食物摄入来影响葡萄糖稳态并导致体重减轻。<br/>[0004]目前，市场上用于治疗糖尿病的GLP
‑
1药物主要有艾塞纳肽、阿必鲁肽、杜拉糖肽、利拉鲁肽和索马鲁肽(又名司美格鲁肽，Semaglutide)。其中，Semaglutide以人源GLP
‑
1分子为基础，通过替换第8位氨基酸和第34位氨基酸，同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链得到。Semaglutide通过上述结构调整，实现了可抵抗丝氨酸蛋白酶DPP
‑
4降解，并与白蛋白结合而延长体内半衰期，实现一周给药一次的长效效果。诺和诺德已经推出Semaglutide的口服试剂，并且除了治疗糖尿病外，FDA已经批准Semaglutide用于减肥适应症。尽管如此，GLP
‑
1类似物的给药受到副作用(如恶心和呕吐)的限制，导致很多患者给药后仍然不能实现全效血糖控制和体重减轻，因此，现有的GLP
‑
1受体激动剂仍需改善。
[0005]葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose
‑
dependent Insulinotropic Polypeptide，GIP)是由肠道K细胞根据血浆中的葡萄糖水平进行分泌的一种肠促胰岛素，由42个氨基酸组成，GIP与GIP受体结合可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血浆中的血糖浓度，除此之外，GIP还能激活其在脂肪组织中的GIP受体从而促进脂肪的新陈代谢；但是在高血糖水平下，II型糖尿病患者胰岛β细胞对GIP的反应存在缺陷，这使得单独的GIP作为一种降糖减重药似乎并不可行，但当血糖降至正常范围时，胰岛β细胞对GIP的反应会得到部分恢复，且GIP的促胰高血糖素作用可被GLP
‑
1部分抑制。因此，考虑将GLP
‑
1和GIP联合应用，开发一种协同互补的双受体激动剂，实现“1+1＞2”的效果，使得糖尿病患者降糖和减重都达到更理想的状态。
[0006]目前已上市的GLP
‑
1/GIP双受体激动剂仅有礼来开发的Tirzepatide(商品名为
MOUNJARO
TM
)，以皮下注射的方式每周给药一次，用于成人Ⅱ型糖尿病血糖控制，同时具有良好的减重效果，其氨基酸序列为YAibEGTFTSDYSIAibLDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS，含有两个非天然氨基酸Aib2和Aib13，第20位赖氨酸ε残基通过2AEEAγGlu
‑
连接子连接C20
‑
脂肪二酸。Tirzepatide通过氨基酸突变、非天然氨基酸的引入和脂肪酸侧链的修饰不但实现双重激动剂的效果，还能一周给药一次，显著延长体内半衰期。
[0007]在进行氨基酸替换时，大多数研究者采用非天然氨基酸，这是因为与天然氨基酸相比，非天然氨基酸的R基团更灵活多样，同时具有位点特异性强、对蛋白结构扰动小、灵敏度高、使用灵活等特点，因此在药物研发、生物工程等领域都有所应用。C.F.Deacon等人在GLP
‑
1(7～37)氨基酸序列中第2位引入非天然氨基酸如Aib，不仅减少了DPP
‑
4降解问题，对GLP
‑
1活性也没有负面影响(Diabetologia.1998；41(3):271
‑
278)；专利CN111825758A以Tirzepatide为基础，在第2位引入Ala、Aib或D
‑
Ala，第13位引入Nle，第18位引入Aib、Ala或His，部分化合物在人GLP
‑
1R和GIPR均表现出较强的激动剂活性；CN111320683A，在序列第2或13位引入Dhthr或Dhval，第22位引入1/2
‑
Nal，得到的化合物活性为55.81～121.72％，动力学研究显示半衰期最长为11.0h；CN110684082A以Tirzepatide为基础，将第2或13位氨基酸替换为Aib或1
‑
氨基环丁甲酸，在给药浓度100μg/kg剂量下，大多数化合物的降糖及减重效果仅与Semaglutide相当。
[0008]尽管氨基酸的替换能够抵抗DPP
‑
4酶降解，但是仍然需要克服肾脏清除进一步提高多肽化合物在体内的稳定性。酰化修饰是一种在多肽修饰中常用的修饰技术，其中聚乙二醇(PEG)、8
‑
氨基
‑
3,6
‑
二氧辛酸(AEEA)等作为常用的修饰剂而被广泛应用；PEG毒性小、无抗原性、具有良好的两亲性和生物相容性，目前已获FDA认可；AEEA作为一种柔性亲水性连接剂，由于其灵活性高，具有更容易连接功能域的优势，已用于制备Semaglutide酰化位置Lys26的脂质部分，Semaglutide通过AEEA修饰，增强了其亲水性，使其不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP
‑
4酶水解位点，还能降低肾排泄，延长生物半衰期，达到长循环的效果。

技术实现思路

[0009]鉴于以上所述现有技术的缺点，为解决现有技术中GLP
‑
1/GIP双受体激动剂化合物在糖尿病的降糖减重方面效果不显著且不稳定的技术问题，本专利技术的目的在于提供一种GIP和GLP
‑
1双受体激动剂多肽化合物及其应用，用于解决现有技术中的问题。
[0010]为实现上述目的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种GIP和GLP
‑
1双受体激动剂多肽化合物，为由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(X
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式I)，其中，所述化合物C末端氨基酸任选被酰胺化为C末端伯酰胺，所述化合物包括第20号氨基酸修饰结构X，所述X选自其中，n1、n2和n3均为整数。2.如权利要求1所述的GIP和GLP
‑
1双受体激动剂多肽化合物，其特征在于，所述X是其中，n1＝16、18、20，n3＝4、6、8、12。3.如权利要求1所述的GIP和GLP
‑
1双受体激动剂多肽化合物，其特征在于，所述X是其中n1＝16、18、20，n2＝2、3、4、6。4.如权利要求1所述的GIP和GLP
‑
1双受体激动剂多肽化合物，其特征在于，所述化合物C末端氨基酸任选被酰胺化为C末端伯酰胺，所述化合物选自式1～式24任一的化合物或其药学上可接受的盐：Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)16
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG4
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式1)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)16
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG6
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式2)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)16
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG8
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式3)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)16
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG12
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式4)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)18
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG4
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式5)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)18
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG6
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式6)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)18
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG8
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式7)；
Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)18
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG12
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式8)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)20
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG4
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式9)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)20
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG6
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式10)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)20
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG8
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式11)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)20
‑
CO
‑
γ
‑
Glu
‑
PEG12
‑
K)
‑
AFVQWLIAGGPSSGAPPPS(式12)；Y
‑
Aib
‑
EGTFTSDYSI
‑
{L
‑
t
‑
Leucine}
‑
LDKIAQ
‑
(HOOC
‑
(CH2)16

【专利技术属性】
技术研发人员：罗前东，郭培良，张高峡，蔡俊杰，侯世兴，周游，谭永平，王远兰，
申请(专利权)人：成都普康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：