【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，具体而言，涉及司美格鲁肽侧链的液相合成方法和司美格鲁肽的合成方法。
技术介绍
1、糖尿病(diabetes mellitus)是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。
2、司美格鲁肽是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽和利西拉来后第6个上市的glp-1受体激动剂类药物，是第3个每周1次的长效glp-1类降糖药。司美格鲁肽是一种新的长效glp-1类似物，每周皮下注射1次，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。同时，司美格鲁肽还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥，还能够显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件风险。丹麦诺和诺德公司公布了最新的临床研究结果，无论是降糖，还是减重，司美格鲁肽均优于目前市场上表现最好的glp-1降糖新药度拉鲁肽。
3、司美格鲁肽将肽链第26位的赖氨酸位置连接上18碳脂肪二酸侧链，增加了peg的修饰，使其可介导和促进司美格鲁肽与白蛋白的强结合,降低肾清除率，相比c16侧链的利拉鲁肽，司美格鲁肽侧链对白蛋白的亲和力增强了倍,与白蛋白结合可以增大了本品的分子量，提高了它的分子大小，并且它还能携带大量的水分子，一种peg-蛋白质因而增大了5～10倍。其次，peg修饰使得以前不溶的蛋白质不仅容易溶解，而且具有高度移动性。此外，peg修饰可以减少肾脏对药物的滤过作用，降低它的致热原性，还可以减少蛋白酶对其的消解，通过保护分子免
4、司美格鲁肽的制备过程中其侧链ste-glu-aeea-aeea-osu的合成极其重要，但是现有技术中大多数采用采用固相合成的方式偶联，再经过切割得到，如：us2019309040a1。但由于固相合成的原子经济性差，侧链的原料相对较贵，收率较低，造成成本较高，不利于商业用途。或者采用苄酯对侧链进行保护，而后选择pb/c氢解保护基的方式得到目标产品，该方式不仅增加工艺工程中的危险性，而且成本较高，不利于商业用途。
5、鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供司美格鲁肽侧链的液相合成方法和司美格鲁肽的合成方法。本专利技术实施例提供一种新的液相合成方法合成司美格鲁肽侧链，该方法反应过程简单，可行且可控、成本低、产率高，工艺条件温和，反应副产物容易去除，操作安全性高，适合于大规模生产司美格鲁肽侧链ste-glu-aeea-aeea-osu。
2、本专利技术是这样实现的：
3、第一方面，本专利技术提供一种司美格鲁肽侧链的液相合成方法，包括：参照下述合成路径进行合成：
4、
5、其中，r1选自n-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、对硝基酚和五氟苯酚中的任意一种；
6、r2选自n-羟基琥珀酰亚胺和2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种。
7、在可选的实施方式中，(1)的操作包括：将化合物a、r1、缩合剂和溶剂混合进行反应；
8、其中，所述化合物a、所述r1的摩尔比为1：0.9-1.3；所述化合物a与所述缩合剂的摩尔比为1:1-1.5。
9、在可选的实施方式中，所述缩合剂选自n,n"-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、n,n"-二环己基碳二亚胺、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯和o-苯并三氮唑-n,n,n",n"-四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种；
10、优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
11、优先地，所述溶剂选自c2-c6酯类溶剂、c1-c5卤代烷烃溶剂、呋喃溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、c1-c5一元醇溶剂和水中的任意一种或至少2种的组合；
12、优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢味喃、乙腈、dmf、二氯甲烷、氯仿、甲醇和水中的任意一种或几种任意比例的混合物；
13、更优选为二氯甲烷、dmf和四氢呋喃中的任意一种或几种任意比例的混合物；优选二氯甲烷；
14、优选地，反应温度为5-15℃；
15、优选地，所述r1选自n-羟基琥珀酰亚胺和五氟苯酚，最佳n-羟基琥珀酰亚胺。
16、在可选的实施方式中，(2)的步骤包括：将化合物b、化合物c、碱和有机溶剂混合进行反应；
17、其中，所述化合物b与所述化合物c的摩尔比为1：1-1.2；
18、所述化合物b与所述碱的摩尔比为1：1.3-2。
19、在可选的实施方式中，所述碱选自弱碱，优选为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、n-甲基吗啉、吡啶和碳酸氢钠中的任意一种或至少2种的组合；
20、优选为n,n-二异丙基乙胺和三乙胺；最优选为n,n-二异丙基乙胺；
21、优选地，所述有机溶剂选自c2-c6酯类溶剂、c1-c5卤代烷烃溶剂、呋喃溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、c1-c5一元醇溶剂和水中的任意一种或至少2种的组合；
22、优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢味喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲醇、水中的任意一种或几种任意比例的混合物，优选为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，优选二氯甲烷；
23、优选地，反应温度为0-40℃，时间为10-20小时；优选温度为20℃，时间为15小时。
24、在可选的实施方式中，(3)的步骤包括：将化合物d、r2、缩合剂和溶剂混合进行反应；
25、其中，所述化合物d与所述r2的摩尔比为1：0.9-1.3；所述化合物d与所述缩合剂的摩尔比为1:1-1.5。
26、在可选的实施方式中，所述r2选自2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯；
27、优选地，所述缩合剂选自有机弱碱，更优选为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、n-甲基吗啉和吡啶中的任意一种，优选n,n-二异丙基乙胺和三乙胺，最优为n,n-二异丙基乙胺。
28、在可选的实施方式中，(4)的步骤包括：将化合物e与三氟乙酸混合进行反应；其中，所述化合物e和所述三氟乙酸的摩尔比为1：3-10。
29、在可选的实施方式中，反应温度为15-25℃。
30、第二方面，本专利技术提供一种司美格鲁肽的合成方法，其包括前述实施方式所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法。
31、本专利技术具有以下有益效果：本专利技术实施例提供的合成方法成本低、产率高、工艺条件温和、原料易得；操作安全性高，适合于大规模生产，能够稳定的提供合格产品，生产的产品质量纯度≥99.0％(不计游离酸和hosu)。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，包括：参照下述合成路径进行合成：
2.根据权利要求1所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，(1)的操作包括：将化合物A、R1、缩合剂和溶剂混合进行反应；
3.根据权利要求2所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，所述缩合剂选自N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种；
4.根据权利要求1所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，(2)的步骤包括：将化合物B、化合物C、碱和有机溶剂混合进行反应；
5.根据权利要求4所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，所述碱选自弱碱，优选为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶和碳酸氢钠中的任意一种或至少2种的组合；
6.根据权利要求1所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，(3)的步骤包括：将化合物D、R
7.根据权利要求6所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，所述R2选自2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯；
8.根据权利要求1所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，(4)的步骤包括：将化合物E与三氟乙酸混合进行反应；其中，所述化合物E和所述三氟乙酸的摩尔比为1：3-10。
9.根据权利要求8所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，反应温度为15-25℃。
10.一种司美格鲁肽的合成方法，其特征在于，其包括权利要求1所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法。
...【技术特征摘要】
1.一种司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，包括：参照下述合成路径进行合成：
2.根据权利要求1所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，(1)的操作包括：将化合物a、r1、缩合剂和溶剂混合进行反应；
3.根据权利要求2所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，所述缩合剂选自n,n'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、n,n'-二环己基碳二亚胺、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯和o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种；
4.根据权利要求1所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，(2)的步骤包括：将化合物b、化合物c、碱和有机溶剂混合进行反应；
5.根据权利要求4所述的司美格鲁肽侧链的液相合成方法，其特征在于，所述碱选自弱碱...
【专利技术属性】
技术研发人员：易禄，陆彬，何永磊，王传松，唐灿，
申请(专利权)人：成都普康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。