一种L-谷氨酸-α-叔丁脂的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种L

【技术实现步骤摘要】
一种L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁脂的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体而言，涉及一种L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁脂的合成方法。

技术介绍

[0002]谷氨酸是哺乳动物脑内含量最高的酸性氨基酸，参与蛋白质，多肽及脂肪酸的合成，与谷氨酰胺一起调节体内氨水平。
[0003]谷氨酸作为介导中枢神经系统内绝大多数突触兴奋的重要神经递质，涉及脑内的很多重要生理功能，包括：A、神经元和胶质细胞的增殖、发育、存活与死亡；B、学习和记忆密切相关的长时程增强效应(LTP)和长时程抑制效应(LTD)突触传递效率的可塑性变化。
[0004]此外，谷氨酸是中枢神经系统内含量最高、作用最广泛的兴奋性氨基酸。其主要集中在前脑，从新皮质到后脑逐渐减少。脊椎动物和无脊椎动物的中枢神经系统中，存在着谷氨酸能神经元系统：皮层和海马椎体细胞发出的下行通路。
[0005]当谷氨酸能神经元在某些病理情况下过度释放谷氨酸时又使之具有兴奋毒性作用，最终导致细胞死亡，参与许多病变的发病机理，包括脑缺血、缺氧、创伤、中风、低血糖、癫痫、Hton舞蹈病、Alzheimer氏病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、病理性疼痛等。
[0006]谷氨酸的兴奋毒性是各种原因（机械，化学，毒素）导致谷氨酸大量释放并堆积于突触间隙，使谷氨酸受体过度兴奋激活，从而引起一系列以神经细胞或其他组织细胞死亡为终结的病理生理变化。
[0007]由于谷氨酸无法直接用于多肽合成，故需要合成保护基，然后参与多肽合成反应，常见方法包括将谷氨酸合成为L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁脂。L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁脂是利拉鲁肽、索马鲁肽等GLP
‑
1受体激动剂类药物的重要合成原料。并且在合成多肽后的脱除过程，简单，易操作。
[0008]但目前L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁脂的合成方法存在以下问题中的至少一种：原子经济性差、成本高、操作复杂、收率较低、安全性不好。
[0009]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁脂的合成方法，以解决上述问题中的至少一种。
[0011]本专利技术可这样实现：本申请提供一种L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁脂的合成方法，包括以下步骤：S1：将L
‑
谷氨酸
‑
γ
‑
甲酯与反应溶剂在酸催化下反应，生成中间体1；S2：将中间体1与Cbz
‑
Osu反应，得到中间体2；
S3：将中间体2水解，生成中间体3；S4：在催化剂作用下，将中间体3进行氢解，得到L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁脂。
[0012]在可选的实施方式中，S1中：所用的酸包括浓硫酸和高氯酸中的至少一种，优选为高氯酸；和/或，所用的反应溶剂包括四氢呋喃与叔丁醇的混合物或乙酸叔丁酯，优选为乙酸叔丁酯。
[0013]在可选的实施方式中，S1中：L
‑
谷氨酸
‑
γ
‑
甲酯与反应溶剂以及酸的质量比为1:3
‑
6:0.2
‑
0.8，优选为1:5:0.6；和/或，反应温度为
‑
10℃至30℃，优选15℃；和/或，反应时间为2
‑
8h，优选为4h。
[0014]在可选的实施方式中，S2中：中间体1与Cbz
‑
Osu于碱以及互溶溶剂存在的条件下进行反应。
[0015]在可选的实施方式中，S2所用的碱包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、N
‑
甲基吗啉、吡啶及三乙胺中的任意一种，更优选为碳酸钠、碳酸钾及氢氧化钠中的任意一种，进一步更优选为氢氧化钠；在可选的实施方式中，S2所用的互溶溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇和水中的任意一种，更优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇，进一步更优选为乙酸乙酯。
[0016]在可选的实施方式中，S2中：中间体1、Cbz
‑
Osu及碱的摩尔比为1:0.9
‑
1.1:1
‑
2，优选为1:1:1.5；和/或，互溶溶剂与中间体1的用量比为50mL:10g；和/或，反应温度为0
‑
40℃，优选为20℃；和/或，反应时间为2
‑
6h，优选为4h。
[0017]在可选的实施方式中，S3中：中间体2于碱以及互溶溶剂存在的条件下进行水解。
[0018]在可选的实施方式中，S3所用的碱包括碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钠中的任意一种，更优选为氢氧化钠。
[0019]在可选的实施方式中，S3所用的互溶溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、DMF及甲醇中的任意一种，更优选为DMF、四氢呋喃和甲醇中的任意一种，进一步地更优选为甲醇。
[0020]在可选的实施方式中，S3中：中间体2与碱的摩尔比为1:1
‑
1.5，优选为1:1.2；和/或，互溶溶剂与中间体2的用量比为50mL:10g；和/或，反应温度为
‑
10℃至
‑
30℃，优选为15℃；和/或，反应时间为2
‑
6h，优选为4h。
[0021]在可选的实施方式中，S4中：中间体3于反应溶剂存在的条件下进行氢解。
[0022]在可选的实施方式中，催化剂为Pd/C；和/或，反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、DMF及甲醇中的任意一种，优选为DMF、四氢呋喃及甲醇中的任意一种，更优选为甲醇。
[0023]在可选的实施方式中，S4中：中间体3与反应溶剂以及催化剂的质量比为1:2
‑
5:0.01
‑
0.08，优选为1:4:0.05；和/或，反应温度为25
‑
35℃；
和/或，反应时间为1
‑
4h，优选为2h。
[0024]在可选的实施方式中，还包括：对各步骤所得的化合物先纯化，再进行后续步骤。
[0025]在可选的实施方式中，在进行S2之前，先将中间体1进行中和、水洗和浓缩。
[0026]在可选的实施方式中，在进行S3之前，先将中间体2加水淬灭，调节pH至4
‑
5，收集有机相，干燥，浓缩；更优地，调节pH的pH调节剂为稀盐酸水溶液；进一步更优的，稀盐酸的浓度为3
‑
5mol/L。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁脂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将L
‑
谷氨酸
‑
γ
‑
甲酯与反应溶剂在酸催化下反应，生成中间体1；S2：将所述中间体1与Cbz
‑
Osu反应，得到中间体2；S3：将所述中间体2水解，生成中间体3；S4：在催化剂作用下，将所述中间体3进行氢解，得到L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁脂。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S1中：所用的酸包括浓硫酸和高氯酸中的至少一种；和/或，所用的反应溶剂包括四氢呋喃与叔丁醇的混合物或乙酸叔丁酯。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，S1中：L
‑
谷氨酸
‑
γ
‑
甲酯与反应溶剂以及酸的质量比为1:3
‑
6:0.2
‑
0.8；和/或，反应温度为
‑
10℃至30℃；和/或，反应时间为2
‑
8h。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，S2中：中间体1与Cbz
‑
Osu于碱以及互溶溶剂存在的条件下进行反应；S2所用的碱包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、N
‑
甲基吗啉、吡啶及三乙胺中的任意一种；S2所用的互溶溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇和水中的任意一种。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：孙鑫，何永磊，王修文，肖启辉，陆彬，唐灿，郭培良，
申请(专利权)人：成都普康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：