一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL-缬氨酸外消旋化合物的方法技术

本发明专利技术提供了一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL

【技术实现步骤摘要】
一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL
‑
缬氨酸外消旋化合物的方法


[0001]本专利技术涉及化学工程分离
，具体涉及一种基于选择性共结晶/ 成盐拆分DL
‑
缬氨酸外消旋化合物的方法。

技术介绍

[0002]DL
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缬氨酸(DL
‑
VAL)是一种易溶于水但几乎不溶于任何有机溶剂的支链非极性α
‑
氨基酸。因分子内存在一个不对称碳原子，外消旋缬氨酸由等摩尔比的D
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缬氨酸(D
‑
VAL)和L
‑
缬氨酸(L
‑
VAL)组成，二者的CAS号分别为 640
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68
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6和72
‑
18
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4。缬氨酸的分子式为C5H
11
NO2，分子质量为117.15。三种缬氨酸均为白色结晶，其中L
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VAL具有特殊臭味。D
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VAL和L
‑
VAL的升华温度约247℃，DL
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VAL的升华温度约232℃。三种构型缬氨酸的结构式如下所示：
[0003][0004]三种构型的缬氨酸均是重要的化工中间体和添加剂，在食品、医药、饲养业等领域有着广泛的应用价值。一方面，高剂量的D
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缬氨酸对细胞和酶具有潜在的抑制作用，故其可广泛应用于新型高效氨基酸杀虫菊酯、生物医学制剂和手性抗肿瘤药物的合成。作为重要的手性源，D
‑
缬氨酸在合成D
‑ꢀ
缬氨醇、多肽和广谱抗生素的不对称催化反应中也具有不可替代的作用。另一方面，从营养学角度来说，L
‑
缬氨酸作为人体和动物体内8种必需蛋白氨基酸之一，对诸如伤口愈合、组织修复、血糖调节、能量供应等新陈代谢过程具有至关重要的作用。由于生理效果为D
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构型的2倍，L
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缬氨酸常作为维生素增补剂添加在食品、药物辅料、饲料和化妆品中起到改善口味、提供养分、预防蛋白和肌肉丢失等功效。此外，L
‑
缬氨酸还是合成手性降压药缬沙坦的重要前体，由其经手性源合成法制备的(S)
‑
缬沙坦在药物活性上远高于其消旋体。
[0005]缬氨酸的生产方法主要有以下四种：提取法、微生物发酵法、化学合成法和手性拆分法。提取法即从动物组织水解液中提取缬氨酸，但面临着同时除去杂质氨基酸和非目标对映体的需求，成本很高，故其在实际生产中使用不多。微生物发酵法是目前世界上生产L
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缬氨酸最主要的方法，重点在于目标菌株的诱变选育过程，高附加值的D
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VAL很难通过微生物直接代谢获得。化学合成法一般以异丁醛或甘氨酸为原料合成DL
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缬氨酸，具有纯度高、产量大的特点，但该方法仅能制备消旋体，具有光学活性的缬氨酸需进一步经酶法或化学法拆分获得。
[0006]目前，由于生物活性存在显著差异，DL
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缬氨酸的直接应用还存在诸多限制。现有
的缬氨酸对映体的制备方法可分为化学法和生物法。目前，化学法一般先对DL
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缬氨酸进行酰化，再经成盐法拆分。此方法虽可制备出两种对映纯产品，但酰化试剂和强酸碱的引入使得工艺更加复杂，不符合绿色化学的理念。1991年，Prasad和Vijayan等人提出用L
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苯丙氨酸对映选择性地与D
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VAL成盐，再将D
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VAL从复合物中解离出来的策略。然而，D
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缬氨酸与L
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苯丙氨酸的结合能力几乎是外消旋缬氨酸的4倍以上，这又为缬氨酸与苯丙氨酸的分离引入了新的难题。由于水是这两种氨基酸的唯一良溶剂，等电点调节pH＝5.5会不可避免地将盐酸引入D
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VAL的释放过程，复杂化了拆分工艺。另外，也能够利用微生物发酵法制备L
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缬氨酸，但是从杂菌、营养基和杂质氨基酸的混合物中纯化出VAL的成本十分高昂，且高附加值的D
‑ꢀ
缬氨酸很难通过生物催化法直接合成。这些生产工艺上的限制导致目前缬氨酸及其下游产品的市场价格较高，因此，开发新的DL
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VAL拆分工艺对促进国内缬氨酸产业化和医药行业发展有重要的意义。
[0007]当前，已有一些文献对基于成盐的DL
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缬氨酸的拆分方法进行了报道，中国专利CN1477096A以D
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二苯甲酰酒石酸(或L
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二苯甲酰酒石酸)为拆分剂在稀盐酸溶剂中与DL
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VAL形成由D
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VAL:D
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DBTA和L
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VAL:D
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DBTA (或D
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VAL:L
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DBTA和L
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VAL:L
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DBTA)构成的非对映体盐，利用二者的溶解度差异可通过分级结晶先后获得D
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VAL:D
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DBTA盐(或L
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VAL:L
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DBTA 盐)以及D
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VAL:L
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DBTA盐(或L
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VAL:D
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DBTA盐)。将非对映体盐分别置于乙醇的碱性溶液中调pH值至5.5，即可得到纯度高于98％、收率大于35％的D
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VAL或L
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VAL产品。但DBTA拆分剂的价格较昂贵，而且该方法对拆分剂的回收率不到30％，低回收增加了DL
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缬氨酸拆分工艺的成本。中国专利CN101659622A进一步调整了DBTA拆分缬氨酸的工艺，在 1:0.5～1:2.5的比例范围调整DL
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VAL与DBTA对映体的摩尔比，并在 60～100℃下于稀盐酸中拆分1～4小时。将滤渣再次溶于稀盐酸并与75～100℃进行二次拆分，用醇的碱溶液调pH至5.5～6.5，可获得纯度为98％、收率为 70％的产品，且将拆分剂的回收率提高至75～90％。然而，该方法仍需引入盐酸才能从复合物中回收DBTA和释放D
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缬氨酸，过程的绿色程度较低。另外，较高拆分温度和拆分时间会使DBTA对映体和目标构型缬氨酸同时发生消旋化，过程难以监测和控制。同时，经该方法制备的D
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VAL:D
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DBTA 盐呈现淡黄色，而非白色粉末，不能排除高温下缬氨酸或D
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DBTA发生了变质。为进一步降低D
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VAL在母液中的残留比例，中国专利CN107488128A 提出了以N
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苯甲酰
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L
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丙氨酸为拆分剂的拆分方法。浓缩拆分后的母液并调 pH值至5～10，离心，可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL
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缬氨酸外消旋化合物的方法，包括以下步骤：(1)将DL
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缬氨酸和D
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(+)
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二对甲氧基苯酰酒石酸溶于混合溶剂中，降温至
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5～10℃，加入D
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缬氨酸盐晶种，进行第一结晶，固液分离后得到D
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缬氨酸盐粗品；所述D
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缬氨酸盐为D
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VAL:D
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DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐；(2)将所述D
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缬氨酸盐粗品溶于混合溶剂中，降温至
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5～10℃，加入D
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缬氨酸盐晶种，进行第一重结晶，固液分离后得到D
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缬氨酸盐精制品；(3)将所述D
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缬氨酸盐精制品溶于有机溶剂中，进行第二重结晶，固液分离后得到D
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缬氨酸晶体；(4)将步骤(1)固液分离所得滤液进行加热溶解，降温至
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5～5℃，加入L
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缬氨酸和D
‑
(+)
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二对甲氧基苯酰酒石酸共晶的晶种，进行第二结晶，固液分离后得到L
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VAL:D
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DMTA共晶粗品；(5)将所述L
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VAL:D
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DMTA共晶粗品溶于有机溶剂中，进行第三重结晶，固液分离后得到L
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缬氨酸晶体；步骤(2)、(3)与步骤(4)没有先后顺序。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)所述混合溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝红勋，隋景晨，黄欣，王霆，王娜，周丽娜，徐昭，侯宝红，尹秋响，谢闯，王召，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：