一种针对白细胞介素-6的D-蛋白抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种针对白细胞介素

【技术实现步骤摘要】
一种针对白细胞介素
‑
6的D
‑
蛋白抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于生物化学领域，具体地，涉及一种针对白细胞介素
‑
6的D
‑
蛋白抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]多肽、抗体等生物大分子类药物相较于小分子类药物有着更好的生物活性和靶蛋白特异性，尤其在靶蛋白有大而平的疏水面时，小分子难以成药，只能由蛋白药物抑制。而多肽，蛋白类药物由L
‑
氨基酸构成，也有着自身的诸多局限，如易被蛋白酶水解，且易引起免疫反应等。现亟需一种抗水解且不会引起免疫反应的蛋白类药物来填补L
‑
蛋白类药物的空白。
[0003]D
‑
蛋白类药物是与L
‑
蛋白药物天然手性对称的蛋白，有不易引起免疫反应，无法被体内蛋白酶降解，易于化学修饰等特点，近年来受到关注，目前国外已有几款D
‑
蛋白药物在临床试验有的已经上市。
[0004]自从1973年第一次白细胞介素
‑
6被发现以来，近50年的研究表明白细胞介素
‑
6参与多种生物学事件，比如免疫调节、肿瘤生长、造血、应急反应等。而破坏白细胞介素
‑
6与白细胞介素
‑
6受体(IL
‑
6receptor)和gp130形成六聚体是抑制白细胞介素
‑
6信号通路的关键。然而这种六聚体的结合界面过于复杂和广泛，使得用小分子来抑制其形成极具挑战性。白细胞介素
‑
6有三个位置参与了六聚体复合物的形成，分别为site I、site IIa和site IIIa。其中site I是白细胞介素
‑
6与白细胞介素
‑
6受体结合的位点，其由A与C两根α
‑
螺旋组成，site IIa是由白细胞介素
‑
6的A与C两根α
‑
螺旋组成的接合面，负责与gp130结合，site IIIa是白细胞介素
‑
6的α
‑
螺旋束顶端的平面，与gp130结合。
[0005]Siltuximab(美国强生，目前唯一被FDA批准的白细胞介素
‑
6单抗)以及两个仍在临床试验的单克隆抗体Sirukumab和Clazakizumab都结合白细胞介素
‑
6的site I，此类单克隆抗体可以有效的通过抑制白细胞介素
‑
6与其受体结合进而阻断其与膜蛋白gp130的结合而抑制下游信号通路。但白细胞介素
‑
6目前已知有三种信号传递途径，分别为经典信号途径(classical
‑
signaling)，反式信号途径(trans
‑
signaling)和反式呈递(trans
‑
presentation)。由于转移呈递是其中一个细胞以白细胞介素
‑
6受体结合着白细胞介素
‑
6同时被呈递出来用以结合相邻细胞膜上的gp130，所以此途径不受白细胞介素
‑
6site I结合抗体的干扰。而针对白细胞介素
‑
6site IIIa(Olokizumab)，或者是针对白细胞介素
‑
6受体(Tocilizumab，Sarilumab和Vobarilizumab.)，亦或者针对gp130(Olamkicept)都可以同时抑制此三条信号通路。截止2022年，尚未报道过有结合在白细胞介素
‑
6site IIa的抗体。
[0006]由于白细胞介素
‑
6参与众多免疫反应，因此每种针对抑制白细胞介素
‑
6信号通路的药物都有一种或多种对应的治疗病症。例如最早开发的白细胞介素
‑
6受体抑制药物Tocilizumab已通过临床试验的对症为：类风湿性关节炎，幼年特发性关节炎，多中心型Castleman病，巨细胞动脉炎，细胞因子释放综合征和高须动脉炎，另有成人Still综合症，Graves眼病，复发性多软骨炎以及强直性脊柱炎正处于第二至第三期临床。
[0007]其中，结合在白细胞介素
‑
6上的单抗Siltuximab已通过FDA认证的是多中心型Castleman病，其用于治疗多发性骨髓瘤和淀粉样蛋白轻链淀粉样变性病的开发正处于临床二期试验，另有对症实体瘤，前列腺癌，转移性肾细胞癌和转移性肾癌均在临床一至二期试验。Sirukumab，olokizumab和Clazakizumab分别处于类风湿性关节炎临床试验的第三，第三和第二期。结合在gp130上的单抗Olamkicept则对症炎症性肠病，目前处于临床二期试验。

技术实现思路

[0008]本专利技术的技术目的是提供一种针对白细胞介素
‑
6(IL
‑
6)的D
‑
蛋白抑制剂。
[0009]本专利技术的另一技术目的是提供一种药物组合物，其包含本申请的所述D
‑
蛋白抑制剂。
[0010]本专利技术的另一技术目的是提供所述D
‑
蛋白抑制剂在药物制备中的应用。
[0011]一方面，本专利技术提供一种针对白细胞介素
‑
6的D
‑
蛋白抑制剂，其氨基酸序列选自以下情形(1)
‑
(4)：
[0012](1)SEQ ID No:1所示的氨基酸序列；
[0013](2)SEQ ID No:1所示的氨基酸序列中，选自第35，36，38，39，41，42，43，45，46，47，49，50，51，53，56，59，60，63，64，65位氨基酸中的任意1
‑
10个氨基酸被各自的同类氨基酸取代所得到的具有相同功能的氨基酸序列；
[0014](3)SEQ ID No:1所示的氨基酸序列中，除第35，36，38，39，41，42，43，45，46，47，49，50，51，53，56，59，60，63，64，65位氨基酸以外的其他氨基酸中的任何一个或多个氨基酸被各自的同类氨基酸取代所得到的具有相同功能的氨基酸序列；以及
[0015](4)SEQ ID No:1所示的氨基酸序列经上述情形(2)中的取代与上述情形(3)中的取代的任意组合取代所得到的具有相同功能的氨基酸序列，
[0016]其中，所述同类氨基酸是指被取代的氨基酸与取代的氨基酸按氨基酸侧链基团分类同属一类，以及
[0017]所述相同功能是指经取代得到的氨基酸序列与未经取代的氨基酸序列同样具有与白细胞介素
‑
6结合的功能。
[0018]SEQ ID No:1所示的氨基酸序列中，所述第35，36，38，39，41，42，43，45，46，47，49，50，51，53，56，59，6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种针对白细胞介素
‑
6的D
‑
蛋白抑制剂，其氨基酸序列选自以下情形(1)
‑
(4)：(1)SEQ ID No:1所示的氨基酸序列；(2)SEQ ID No:1所示的氨基酸序列中，选自第35，36，38，39，41，42，43，45，46，47，49，50，51，53，56，59，60，63，64，65位氨基酸中的任意1
‑
10个氨基酸被各自的同类氨基酸取代所得到的具有相同功能的氨基酸序列；(3)SEQ ID No:1所示的氨基酸序列中，除第35，36，38，39，41，42，43，45，46，47，49，50，51，53，56，59，60，63，64，65位氨基酸以外的其他氨基酸中的任何一个或多个氨基酸被各自的同类氨基酸取代所得到的具有相同功能的氨基酸序列；以及(4)SEQ ID No:1所示的氨基酸序列经上述情形(2)中的取代与上述情形(3)中的取代的任意组合取代所得到的具有相同功能的氨基酸序列，其中，所述同类氨基酸是指被取代的氨基酸与取代的氨基酸按氨基酸侧链基团分类同属一类，以及所述相同功能是指经取代得到的氨基酸序列与未经取代的氨基酸序列同样具有与白细胞介素
‑
6结合的功能。2.根据权利要求1所述的D
‑
蛋白抑制剂，其中，所述D
‑
蛋白抑制剂的SEQ ID No:1所示的氨基酸序列中第35，36，38，39，41，42，43，45，46，47，49，50，51，53，56，59，60，63，64，65位氨基酸中的1
‑
5个氨基酸被各自的同类氨基酸取代所得到的具有相同功能的氨基酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱雁磊，孙科，王通越，刘磊，卢培龙，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：