一种PDC抗肿瘤药物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开一种PDC抗肿瘤药物及其制备方法与应用，属于抗肿瘤药物技术领域。为了解决喜树碱药物水溶性差，没有靶向性，生物利用度低，会产生很多副反应的技术问题。本发明专利技术提供一种PDC抗肿瘤药物，所述PDC抗肿瘤药物是由喜树碱通过连接键与靶向肽连接获得的。本发明专利技术提供的PDC抗肿瘤药物具有改善喜树碱药物水溶性，提高化合物的溶解度；将靶向多肽与喜树碱偶联，解决药物靶向性问题，提高药物生物利用度；设计具有可断裂二硫键结构的连接臂连接多肽与药物，解决药物的传递；降低喜树碱药物毒性，减少副作用。减少副作用。减少副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种PDC抗肿瘤药物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于抗肿瘤药物
，具体涉及一种PDC抗肿瘤药物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]近年来，不同的肽被显著用作载体以递送各种抗肿瘤药，并被用作纳米技术中最有前途的治疗性配体之一，以治疗癌症。短肽(例如二肽和三肽)在这方面起着重要作用，因为它们的结构非常小，具有生物相容性，并且易于修饰。诸如环状，α
‑
螺旋，线性和两亲性的肽可以自组装以形成不同的纳米结构，例如纳米棒，纳米球，纳米管和纳米纤维。这些含有几种抗肿瘤药，如姜黄素，紫杉醇和阿霉素的自组装肽的临床前和临床研究已经成功进行了研究。生理上稳定的二肽比其他肽更具优势，因为它们毒性小且可生物降解。肽
‑
药物缀合物由于易于制备，经济且用途广泛，在靶向抗癌药物中起着重要的药物递送载体的作用。
[0003]常规肿瘤药物大多存在水溶性差、代谢不及时等问题，链接靶向多肽后，可改善链接后产物的水溶性，提供了成药性，避免了添加对人体有害或有刺激性的助溶剂，也提高了体外和体内的生物利用度。传统肿瘤药物，随着使用次数增加，肿瘤细胞膜会产生阻碍药物进入细胞的蛋白，使得药物吸收利用率降低，药效下降。链接靶向肽的药物，可通过靶向肽与肿瘤细胞表面特异性受体结合，有效的把药物带入肿瘤细胞内，避免了耐药性的问题。
[0004]喜树碱(CPT)是从中国珙桐科植物喜树中提取出的一种吲哚类生物碱，对许多实体瘤具有很好的抗肿瘤活性，但是由于其水溶性差，没有靶向性，生物利用度低，会产生很多副反应。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是为了解决喜树碱药物水溶性差，没有靶向性，生物利用度低，会产生很多副反应的技术问题。
[0006]本专利技术提供一种PDC抗肿瘤药物，所述PDC抗肿瘤药物是由喜树碱通过连接键与靶向肽连接获得的。
[0007]进一步地限定，所述喜树碱的化学式如下：
[0008][0009]进一步地限定，所述连接键为可断裂的二硫键。
[0010]进一步地限定，所述可断裂的二硫键的结构为进一步地限定，所述靶向肽为[Arg
‑
Gly
‑
Pro
‑
Asp]n，n≥1的正整数。
[0011]进一步地限定，靶向肽的结构为
[0012]进一步地限定，PDC抗肿瘤药物的结构为：
[0013][0014]本专利技术提供上述的PDC抗肿瘤药物在制备抗癌药物中的应用。
[0015]进一步地限定，抗癌为抗肺癌、抗胰体癌、抗胰尾癌胰头癌和抗脑胶质瘤。
[0016]本专利技术提供上述的PDC抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤如下：
[0017]步骤1：利用连接化合物SPDP
‑
COOH对靶向肽进行修饰，获得修改后的靶向肽；
[0018]步骤2：利用连接化合物SPDP
‑
COOH对喜树碱进行修改，获得修饰后的喜树碱；
[0019]步骤3：将步骤1和步骤2获得的物质通过二硫键连接，获得PDC抗肿瘤药物。
[0020]有益效果：本专利技术提供的PDC抗肿瘤药物具有改善喜树碱药物水溶性，提高化合物的溶解度；将靶向多肽与喜树碱偶联，解决药物靶向性问题，提高药物生物利用度；设计具有可断裂二硫键结构的连接臂连接多肽与药物，解决药物的传递；降低喜树碱药物毒性，减少副作用。
[0021]本专利技术提供了一种喜树碱PDC在抗肿瘤药物中的应用。使用本专利技术的多肽偶联药物，能够显著提高药物的水溶性，不需要加入有机溶剂助溶。为后续通过改造多肽序列，改善药物水溶液提供一种参考。
[0022]本专利技术提供了一种RGPD靶向多肽的制作方法，同时也包括靶向多肽与连接臂及喜树碱的连接工艺。
[0023]本专利技术提供了一种含有二硫键的连接臂Linker的制作方法，二硫键在细胞内断裂
释放出药物，解决了药物传递问题，提高了药物的生物利用度，也为其他二硫键结构的连接臂开发提供一种思路。
附图说明
[0024]图1为合成技术路线图；
[0025]图2为SPDP
‑
COOH合成后HPLC检测图谱；
[0026]图3为Mpa(Trt)
‑
CPT合成后HPLC检测图谱；
[0027]图4为Mpa(Trt)
‑
CPT脱保护后HPLC检测图谱；
[0028]图5为合成终产物(PDC)质谱检测图谱；
[0029]图6为在细胞系PANC
‑
1与A549中，JP
‑
001
‑
C0在高、中、低浓度下作用三天数据柱状图；
[0030]图7为在细胞系PANC
‑
1与A549中，JP
‑
001
‑
C3在高、中、低浓度下作用三天数据柱状图；
[0031]图8为在细胞系MIA中，JP
‑
001
‑
C0在高、中、低浓度下作用三天数据柱状图；
[0032]图9为在细胞系MIA中，JP
‑
001
‑
C3在高、中、低浓度下作用三天数据柱状图；
[0033]图10为在细胞系U251中，JP
‑
001
‑
C0在高、中、低浓度下作用三天数据柱状图；
[0034]图11为在细胞系U251中，JP
‑
001
‑
C3在高、中、低浓度下作用三天数据柱状图；
[0035]图12为在细胞系PANC1与A549中，JP
‑
001
‑
C3在高、中、低浓度下作用三天数据柱状图。
具体实施方式
[0036]合成SPDP
‑
COOH(3
‑
(2
‑
吡啶二硫代)丙酸)
[0037]称取2,2
‑
二硫二吡啶33.75g于圆底烧瓶中，加入270ml乙醇搅拌溶解，并加入3.6ml冰乙酸，称8.11g巯基丙酸用180ml乙醇稀释后滴加至反应液，30min内滴加完毕，室温反应5h。真空浓缩除去溶剂，用柱层析分离纯化，流动相二氯甲烷：乙醇＝3:2，(3％冰乙酸)，得到目标收集液。真空浓缩，萃取除去冰乙酸，真空浓缩得12.52g SPDP
‑
COOH。结果图如图2所示。
[0038]合成SPDP
‑
RGPD
‑
OH
[0039]称替代度为1.14mmol/g的CTC树脂于反应容器中，加DMF溶胀1h后抽滤。称量氨基酸Fmoc
‑
Asp(OtBu)
‑
OH、DIEA，制作Fmoc
‑
Asp(OtBu)
‑
CTC resin，测替代度0.60mmol/g。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PDC抗肿瘤药物，其特征在于，所述PDC抗肿瘤药物是由喜树碱或喜树碱的衍生物通过连接键与靶向肽连接获得的。2.根据权利要求1所述的PDC抗肿瘤药物，其特征在于，所述喜树碱的化学式如下：3.根据权利要求1所述的PDC抗肿瘤药物，其特征在于，所述连接键为可断裂的二硫键。4.根据权利要求3所述的PDC抗肿瘤药物，其特征在于，所述可断裂的二硫键的结构为5.根据权利要求1所述的PDC抗肿瘤药物，其特征在于，所述靶向肽为[Arg
‑
Gly
‑
Pro
‑
Asp]n，n≥1的正整数。6.根据权利要求5所述的PDC抗肿瘤药物，其特征在于，靶向肽为Arg
‑
Gly
‑
Pro
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨文龙，苏宏健，张凤莲，赵宇坤，何欣丽，冷宁，于勇，刘洋，李国兴，辜茂艳，
申请(专利权)人：哈尔滨吉象隆生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：