一种紫杉醇靶向肽偶联物及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种紫杉醇靶向肽偶联物及其应用，属于抗肿瘤技术领域。本发明专利技术的目的是为了解决紫杉醇药物水溶性差，没有靶向性，生物利用度低，会产生很多副反应的技术问题。本发明专利技术公开一种紫杉醇靶向肽偶联物，所述紫杉醇靶向肽偶联物是由紫杉醇或紫杉醇的衍生物通过连接键与靶向肽连接获得的。本发明专利技术偶联物在保留了紫杉醇抗肿瘤药物活性的同时，提高了化合物的水溶性，避免了添加对人体有害或有刺激性的助溶剂；增加了化合物的靶向性，提高了药物的吸收利用度，同时，降低了对正常细胞的损伤，降低副作用。降低副作用。降低副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇靶向肽偶联物及其应用


[0001]本专利技术属于抗肿瘤
，具体涉及一种紫杉醇靶向肽偶联物及其应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，化疗作为肿瘤治疗的重要手段，常用于全身播撒倾向或已转移肿瘤的医治。紫杉醇作为经典化疗药物之一，临床上常用于乳腺癌、卵巢癌等疾病的治疗。然而紫杉醇自身缺陷限制了其临床应用，如水溶性差，注射时需借助聚氧乙烯蓖麻油和乙醇混合溶液助溶，而聚氧乙烯蓖麻油可引起机体过敏反应、肾毒性和神经毒性等问题；靶向性不佳，因无法区分正常细胞和肿瘤细胞，常导致严重毒副作用，如贫血、脱发、外周神经病变等。因此，开发溶解性好、靶向性强的新型紫杉醇衍生物具有良好的市场前景和临床应用价值。
[0003]常规肿瘤药物大多存在水溶性差、代谢不及时等问题，链接靶向多肽后，可改善链接后产物的水溶性，提供了成药性，避免了添加对人体有害或有刺激性的助溶剂，也提高了体外和体内的生物利用度。传统肿瘤药物，随着使用次数增加，肿瘤细胞膜会产生阻碍药物进入细胞的蛋白，使得药物吸收利用率降低，药效下降。链接靶向肽的药物，可通过靶向肽与肿瘤细胞表面特异性受体结合，有效的把药物带入肿瘤细胞内，避免了耐药性的问题。
[0004]紫杉醇是二萜生物碱类化合物，对许多实体瘤具有很好的抗肿瘤活性，但是由于其水溶性差，没有靶向性，生物利用度低，会产生很多副反应。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是为了解决紫杉醇药物水溶性差，没有靶向性，生物利用度低，会产生很多副反应的技术问题。<br/>[0006]本专利技术提供一种紫杉醇靶向肽偶联物，其特征在于，所述紫杉醇靶向肽偶联物是由紫杉醇或紫杉醇的衍生物通过连接键与靶向肽连接获得的。
[0007]进一步地限定，所述紫杉醇的化学式如下：
[0008]进一步地限定，所述连接键为可断裂的二硫键。
[0009]进一步地限定，所述可断裂的二硫键的结构为
[0010]进一步地限定，所述靶向肽为[Arg
‑
Gly
‑
Pro
‑
Asp]n，n≥1的正整数。
[0011]进一步地限定，靶向肽为Arg
‑
Gly
‑
Pro
‑
Asp，靶向肽的结构为
[0012]进一步地限定，紫杉醇靶向肽偶联物的结构为：
[0013]本专利技术提供一种上述的紫杉醇靶向肽偶联物在制备抗癌药物中的应用。
[0014]进一步地限定，抗癌肺癌、抗胰腺癌。
[0015]有益效果：本专利技术偶联物在保留了紫杉醇抗肿瘤药物活性的同时，提高了化合物的水溶性，避免了添加对人体有害或有刺激性的助溶剂；增加了化合物的靶向性，提高了药物的吸收利用度，同时，降低了对正常细胞的损伤，降低副作用。
[0016]由靶向肽携带二硫基丙酸
‑
紫杉醇
‑
2'
‑
酯透过细胞膜进入肿瘤细胞内部，在胞浆中富含的谷胱甘肽和二硫键异构酶的作用下，切断二硫基丙酸
‑
紫杉醇
‑
2'
‑
酯的二硫基结构，使紫杉醇分子脱落而发挥治疗作用。由此可见，本专利技术所述的多肽
‑
紫杉醇偶联物实现了药物的精准释放，解决了紫杉醇本身所存在的对正常组织和细胞毒副作用大等缺点，达到了提高治疗肿瘤效果的目的。本专利技术靶向肽肽序短，易于通过固相合成获得，成本低收率高，安全高效，可适用于大规模生产。
附图说明
[0017]图1为Mpa
‑
S
‑
S
‑
Py质谱检测结果；
[0018]图2为巯基丙酸HPLC检测图谱；
[0019]图3为Mpa
‑
S
‑
S
‑
Py反应液检测图谱；
[0020]图4为Mpa
‑
S
‑
S
‑
Py HPLC检测图谱；
[0021]图5为紫杉醇HPLC检测图谱；
[0022]图6为PTX
‑
Mpa
‑
S
‑
S
‑
Py反应液HPLC检测图谱；
[0023]图7为PTX
‑
Mpa
‑
S
‑
S
‑
Mpa
‑
Arg
‑
Gly
‑
Pro
‑
Asp反应液HPLC检测结果；
[0024]图8为PTX
‑
Mpa
‑
S
‑
S
‑
Mpa
‑
Arg
‑
Gly
‑
Pro
‑
Asp质谱检测图；
[0025]图9为在PANC1和A549细胞系，JP
‑
001
‑
B4在高、中、低浓度下作用三天数据柱状图。
具体实施方式
[0026]在本专利技术中使用的缩写具有下面的含义：
[0027]CTC Resin：2
‑
氯三苯甲基氯树脂
[0028]Fmoc：9
‑
芴甲氧羰基
[0029]Arg：精氨酸
[0030]Asp：天冬氨酸
[0031]Pro：脯氨酸
[0032]Gly：甘氨酸
[0033]Mpa：巯基丙酸
[0034]Trt：三苯甲基
[0035]Pbf：2,2,4,6,7
‑
五甲基二氢苯并呋喃
‑5‑
磺酰
[0036]tBu：叔丁基
[0037]DIC：N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺
[0038]HOBt：1
‑
羟基苯并三唑
[0039]TBTU:O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐
[0040]DIEA:N,N
‑
二异丙基乙胺
[0041]TFA：三氟乙酸
[0042]EDT：1,2
‑
乙二硫醇
[0043]DMF：N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0044]实施例1.制备紫杉醇靶向肽偶联物
[0045]紫杉醇靶向肽偶联物的结构：(在本申请称JP
‑
001
‑
B4)。
[0046]靶向肽结构：
[0047][0048]紫杉醇与靶向肽合成方法：
[0049]紫杉醇与靶向肽通过含有一对二硫键的连接臂连接，连接臂一端的巯基丙酸与紫杉醇2'羟基形成酯键得到改构紫杉醇化合物，连接臂另一端与靶向肽N端氨基形成酰胺键。
[0050]一、制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇靶向肽偶联物，其特征在于，所述紫杉醇靶向肽偶联物是由紫杉醇或紫杉醇的衍生物通过连接键与靶向肽连接获得的。2.根据权利要求1所述的紫杉醇靶向肽偶联物，其特征在于，所述紫杉醇的化学式如下：3.根据权利要求1所述的紫杉醇靶向肽偶联物，其特征在于，所述连接键为可断裂的二硫键。4.根据权利要求3所述的紫杉醇靶向肽偶联物，其特征在于，所述可断裂的二硫键的结构为5.根据权利要求1所述的紫杉醇靶向肽偶联物，其特征在于，所述靶向肽为[Arg
‑
Gly
‑
Pro
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：杨文龙，王艳，孙宝伟，赵彩红，秦玲玉，王丽莉，冷宁，杨桦，付晓明，赵宇坤，
申请(专利权)人：哈尔滨吉象隆生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：